Lewis arbejdede engang som telefonsælger og solgte bilalarmer, et job, han afskyr. Hans første optræden på tv var som en skinger studerende i et tidligt afsnit af den engelske dramaserie A Touch Of Frost (1993) . Han optrådte i Robinson Crusoe (1997) som Patrick Conner. Han medvirkede i Jonathan Kents opsætning af Hamlet, hvor han spillede Laertes. Denne produktion blev set af Steven Spielberg, som senere castede Lewis som Richard Winters i Band of Brothers, den første rolle af flere, der krævede, at han havde en troværdig amerikansk accent.
Han var med i serien Hearts and Bones fra 2000 som Dervla Kirwans kærlighedsinteresse.
Derpå portrætterede Lewis Soames Forsyte i ITV-serien The Forsyte Saga, som gav ham positive anmeldelser. Han vendte tilbage til USA for at spille med i Dreamcatcher, en Lawrence Kasdan-film om en mand, der bliver besat af et ondt rumvæsen. Karakteren er amerikaner, men når han er besat, tager han en britisk accent. I kølvandet på denne rolle spillede han hovedrollen i Keane som en Manhattan-bo med en skrøbelig mental tilstand, der leder efter sin forsvundne datter. På trods af filmens dårlige indtjening blev Lewis’ præstation i rollen meget godt anmeldt.
Han spillede Jeffrey Archer i tv-specialsendelsen Jeffrey Archer: The Truth. Siden 2004 har han medvirket i en række film samt i 2005 i BBC’s tv-filmatisering af Shakespeares komedie Much Ado About Nothing, som en del af sæsonen ShakespeaRe-Told. Lewis spillede rollen som Yassen Gregorovich i filmen Stormbreaker. I 2006 medvirkede han i Stephen Poliakoffs BBC-drama Friends and Crocodiles. Han har optrådt i BBC’s Have I Got News for You som gæstevært flere gange; den 10. november 2006, 1. maj 2009, 18. november 2010, 27. april 9. november 2012 og 31. oktober 2014.
I 2008 spillede Lewis hovedrollen som hovedpersonen Charlie Crews i den amerikanske tv-serie Life på NBC. Serien havde premiere i USA den 26. september 2007 og blev påvirket af Writers Guild of America-strejken 2007-08. Kun halvdelen af den første sæsons udsendelser blev produceret. Alligevel vandt serien en AFI Award 2008 for bedste tv-serie. Selv om showet blev rost af kritikerne, blev det, da det vendte tilbage i den følgende tv-sæson, flyttet fra aften til aften og til sidst aflyst af NBC for at frigøre sin tidsplads til det billigere aftenprogram The Jay Leno Show.
Lewis optrådte året efter i hovedrollen i The Baker, en film instrueret af hans bror, Gareth. Damian indtog en birolle som Rizza i The Escapist, som han også var med til at producere. Han var med i hovedrollen i Martin Crimps version af Molières komedie The Misanthrope, som havde premiere i december 2009 på Comedy Theatre i London. Blandt de andre medvirkende var Tara Fitzgerald, Keira Knightley og Dominic Rowan.
Siden 2010 har Lewis spillet Tory-premierminister Simon Laity i to sæsoner af Number 10 på BBC Radio 4.
Han spillede Gareth, faderen til en 11-årig Liverpool F.C. fan, i filmen Will fra 2011.
Fra 2011 til 2013 havde Lewis en hovedrolle som Gunnery Sergeant Nicholas Brody i Showtime-serien Homeland. I 2013 fortalte han poesi til The Love Book App, en “interaktiv antologi af kærlighedslitteratur udviklet af Allie Byrne Esiri”.
Siden 2016 har han spillet hovedrollen som milliardæren Bobby Axelrod i Showtime-serien Billions.
Lewis blev udnævnt til Officer of the Order of the British Empire (OBE) i 2014 Birthday Honours for sine tjenester for dramatik.
I et interview med James Corden på CBS tv i februar 2021 foreslog prins Harry for sjov, at Lewis blev castet til at spille ham i eventuelle fremtidige afsnit af Netflix’ “The Crown”.