Hvert år får 1,7 millioner mennesker i USA en traumatisk hjerneskade (TBI), og næsten 1,1 % af amerikanerne lever med et handicap relateret til TBI.1 Psykiatriske lidelser komplicerer ofte helbredelsesforløbet efter TBI og forekommer i højere grad end i den almindelige befolkning. Major depression er den mest almindelige psykiatriske lidelse efter TBI og påvirker skønsmæssigt 29,4 % af patienterne alene i det første år efter skaden.2 TBI-associeret depression bidrager til højere selvmordsrisiko, ændret eksekutivfunktion, dårligere social reintegration og erhvervsmæssige resultater samt nedsat livskvalitet.3

Det kroniske og tilbagevendende forløb af TBI-associeret depression udgør en udfordring for behandlingen af de ramte patienter. To tredjedele af de patienter, der er deprimerede 1 år efter skaden, er det fortsat i det andet år, og risikoen for depression forbliver forhøjet i 20 til 30 år efter skaden.3 I et lille forsøg (N = 21) af citaloprams effektivitet med hensyn til at forebygge tilbagefald hos patienter med en overstået TBI-associeret depression, fik over halvdelen af stikprøven et tilbagefald efter gennemsnitligt 6 måneder.4 Den høje prævalens, kronicitet og de potentielt irreversible konsekvenser af post-TBI-depression understreger vigtigheden af at udvikle interventioner rettet mod denne lidelse.

Tidligere arbejde på området TBI-associeret depression har fokuseret på behandlingsstrategier. Der er set modstridende resultater i randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’er), der har undersøgt effektiviteten af farmakoterapi til behandling af TBI-associeret depression. Resultaterne fra et dobbeltblindet RCT af patienter med TBI-associeret depression, der fik 25 mg til 200 mg sertralin, viste ikke en statistisk signifikant forskel i sværhedsgraden af depressive symptomer sammenlignet med placebo efter 12 ugers behandling.5 RCT’er af ikke-farmakologiske behandlinger har også givet inkonsistente resultater med hensyn til deres effektivitet til behandling af TBI-associeret depression.6

Generelt er forebyggende strategier mere effektive end behandlingsinterventioner til at mindske byrden af en sygdom. Vores gruppe offentliggjorde foreløbige beviser, der støtter effektiviteten af sertralin til forebyggelse af TBI-associeret depression, men forebyggende strategier for TBI-associeret depression er fortsat underudviklede.7

Definering af forebyggelse

Klinikere er måske mest bekendt med begreberne primær, sekundær og tertiær forebyggelse. Primær forebyggelse henviser til interventioner, der beskytter mod en sygdom, før den bryder ud, mens sekundær forebyggelse henviser til tidlige interventioner, der har til formål at forebygge sygdomsudvikling. Tertiær forebyggelse fokuserer på strategier, der reducerer morbiditeten af en sygdom efter dens udbrud.

På grund af udfordringerne ved at anvende dette skema på forebyggelse af psykiatriske lidelser anbefalede Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders i 1994 et nyt klassifikationsskema, der omfatter universelle, selektive og indikerede forebyggelsesstrategier. Når dette skema anvendes på TBI-associeret depression, lægger det vægt på forebyggelse af en depressiv episode, før den begynder.

Universel forebyggelse henviser til strategier, der er rettet mod hele befolkningen; i tilfælde af TBI-associeret depression ville et eksempel være håndhævelse af love mod kørsel under påvirkning for at reducere forekomsten af TBI og dermed associeret depression. Selektive interventioner er rettet mod højrisikogrupper. Da patienter med TBI er i risiko for at få en depression, hører det under denne kategori at iværksætte en intervention over for alle patienter med en TBI. Endelig er indiceret forebyggelse rettet mod patienter med tidlige tegn på en lidelse, f.eks. patienter med TBI, der har tidlige tegn på humørforstyrrelser.

Selektive farmakologiske interventioner har vist sig at kunne forebygge depression hos patienter med andre medicinske tilstande, der giver en høj forekomst af humørforstyrrelser. SSRI’er har vist sig at være effektive til forebyggelse af depression efter akut slagtilfælde og hos patienter med hepatitis C, der behandles med interferon.7,8

En metaanalyse af 32 randomiserede kontrollerede forsøg omfattende 6214 deltagere i forskellige aldersgrupper og med forskellige komorbiditeter fandt et fald på 21 % i forekomsten af svær depression for deltagere udsat for forebyggende behandlinger sammenlignet med kontrolpersoner.9 Desværre halter forebyggende strategier for TBI bagefter i forhold til andre medicinske tilstande.

Præventive interventioner for TBI-associeret depression

Få forskere har undersøgt effektiviteten af forebyggende interventioner for TBI-associeret depression som det primære resultat. I betragtning af sertralins tolerabilitet hos patienter med TBI-associeret depression gennemførte vores gruppe et dobbeltblindet, placebokontrolleret RCT, der undersøgte effektiviteten af medicin til selektiv forebyggelse af TBI-associeret depression.7

Et unikt træk ved vores undersøgelse var administrationen af et semistruktureret interview for aktivt at udelukke deltagere med aktuelle depressive, angst- eller psykotiske lidelser på tidspunktet for indskrivningen. Også deltagere med historier af humørsygdomme skulle have været i remission i mindst et år. Yderligere udelukkelseskriterier omfattede brug af antidepressiva inden for 6 måneder før skaden; historisk svigt af et passende forsøg med sertralin; eller en historie med bivirkninger af sertralin, der krævede dets ophør.

Deltagerne blev randomiseret med et randomiseringsskema med permuterede blokke til sertralin, titreret over 10 dage til 100 mg dagligt, eller til placebo i 24 uger. Deltagerne blev evalueret personligt ved baseline, 2 uger, 4 uger og hver 4. uge herefter. Der blev foretaget et semistruktureret interview pr. telefon efter 6, 10, 14, 18 og 22 uger. Hvis en deltager rapporterede et ankersymptom for en depressiv lidelse i de foregående 2 uger, blev han eller hun evalueret personligt med det samme semistrukturerede interview. Deltagere, der blev konstateret at have en stemningsforstyrrelse af erfarne psykiatere, blev afbrudt fra undersøgelsen og henvist til rutinemæssig psykiatrisk behandling.

Den endelige randomiserede prøve bestod af 94 deltagere, hvoraf ca. to tredjedele havde en letkompliceret eller moderat TBI. De mest almindelige mekanismer for TBI i vores stikprøve var fald (48 %) og bilulykker (38 %). Deltagerne i sertralin- (n = 48) og placebogruppen (n = 46) var ens med hensyn til demografi, skadens sværhedsgrad, skadens mekanismer, kognitiv funktion, handicap, eksponering for rehabiliteringsinterventioner og målinger af angst, apati og PTSD-symptomer.

I løbet af undersøgelsen udviklede en depressiv lidelse hos 3 deltagere (6.3%) i sertralin-gruppen mod 10 deltagere (21.7%) (figur). Intent-to-treat-analyse viste, at risikoen for at udvikle depression for deltagere, der modtog placebo, var ca. 4 gange så stor som for deltagere, der modtog sertralin (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = .031). Det antal, der var nødvendigt for at behandle (NNT) for at opnå fordele ved 24 uger, var 5,9 (95 % CI, 3,1-71,1). Behandlingseffekten var fortsat signifikant efter kontrol for Glasgow Coma Scale score, historie af alkoholforstyrrelser og historie af humørsygdomme.

Alle incidente tilfælde af depression havde træk af svær depression. Selv om samtidige angstsymptomer var almindelige, opfyldte disse deltagere ikke kriterierne for en angstlidelse. Kun én deltager udviklede selvmordsideer i placebogruppen. Oddsene for mundtørhed (odds ratio, 7,2; 90 % CI, 1,9-27,6; P = .01) og diarré (odds ratio, 2,3; 90 % CI, 1,0-5,5; P = .10) var højere for deltagere, der modtog sertralin, men generelt blev sertralin godt tolereret.

I en undergruppeanalyse af deltagere uden en identificeret stemningsforstyrrelse (n = 67) havde sertralin ikke signifikant indflydelse på opmærksomhed, arbejdshukommelse, episodisk hukommelse, eksekutiv kontrol, hæmning eller behandlingshastighed sammenlignet med placebo. Interessant nok, selv om SSRI’er menes at forværre apati, viste sertralin-gruppen et fald i apatisymptomer som målt ved Apathy Evaluation Scale sammenlignet med placebogruppen, der viste en stigning i apatisscoren (F = 4.73; P = .033).

Så vidt vi ved, har den eneste anden dobbeltblindede, placebokontrollerede RCT af en farmakologisk intervention til forebyggelse af TBI-associeret depression undersøgt effekten af sertralin i en stikprøve af patienter med oftest alvorlig TBI.10 I denne undersøgelse blev deltagerne randomiseret til sertralin 50 mg (n = 49) eller placebo (n = 50) i 3 måneder og blev evalueret for depression 3, 6 og 12 måneder efter indskrivningen. Ifølge intent-to-treat-analysen var den kumulative forekomst af depression (defineret ved en cutoff-score på 6 på 6-item-versionen af Hamilton Depression Scale) ved 3-måneders opfølgningen lavere med sertralin sammenlignet med placebo (Ï2 5,16, P = .024). Denne forskel var imidlertid ikke længere signifikant ved 12-måneders opfølgning (Ï2 3,69; P = .055).

Disse diskrepante resultater kan forklares ved flere metodologiske forskelle. For eksempel kan dosis og varighed af sertralin i det sidstnævnte forsøg have været utilstrækkelig. Det er også plausibelt, at den forebyggende virkning af sertralin kun opstår, mens man tager det antidepressive middel. I overensstemmelse med vores resultater var der imidlertid ingen signifikant forbedring af målinger af koncentration, behandlingshastighed, hukommelse eller eksekutive funktioner i sertralin-gruppen sammenlignet med placebo efter 3 måneder.11

Prospektive, kontrollerede undersøgelser af ikke-farmakologiske interventioner mangler.12 I en undersøgelse af Bombardier og kolleger13 reducerede 7 telefonsamtaler fra en research care manager, der tog fat på klientcentrerede, realtidsproblemer efter udskrivning fra indlagt rehabilitering, signifikant depressive symptomer efter 12 måneder i forhold til en kontrolgruppe. Imidlertid havde 29 % af deres stikprøve depression ved baseline.13

Scheenen og kolleger14 sammenlignede en kognitiv adfærdsterapeutisk terapi-intervention i 5 sessioner med en telefonisk kontrolgruppe hos 84 patienter med mild TBI og mindst 3 postkonkussive klager. Interventionen havde ikke en statistisk signifikant effekt på det primære resultat af tilbagevenden til arbejde eller på sværhedsgraden af depression og angstsymptomer efter 6 eller 12 måneder. Yderligere undersøgelser af ikke-farmakologiske interventioner er berettiget.

Potentielle barrierer for forebyggelse

Den succes, som en forebyggende intervention har, afhænger af, om den er let at administrere og kan accepteres af patienter og klinikere. Acceptabiliteten af farmakologiske interventioner kan blive hæmmet af bekymring for bivirkninger. Resultaterne fra vores sertralinundersøgelse viste beskedent øgede odds for mundtørhed og diarré sammenlignet med placebo.7 Så vidt vi ved, er der imidlertid ikke blevet rapporteret om mere alvorlige bivirkninger af SSRI’er i behandlings- og forebyggelsesundersøgelser af patienter med TBI, herunder hyponatriæmi, gastrointestinale blødninger, fald, frakturer, hypomani eller mani. Risikoen ved SSRI’er skal stadig overvejes på et individuelt grundlag.

Det er uklart, hvordan komorbide psykiatriske, neurologiske og andre medicinske komplikationer kan påvirke sikkerheden, tolerabiliteten og den samlede virkning af strategier, der har til formål at forebygge depression hos patienter med TBI. I vores undersøgelse af sertralin var 16 % af de potentielle deltagere ikke valgbare på grund af demens, cerebrovaskulær sygdom eller en alvorlig komplicerende medicinsk sygdom. Yderligere 27 % af kandidaterne blev udelukket på grund af en nylig historie med alkohol- eller stofmisbrug, selv om alkohol og præmorbid stofmisbrug er vigtige risikofaktorer for TBI og TBI-associeret depression.7 Effektiviteten af forebyggende interventioner i disse og andre særlige TBI-populationer er fortsat ukendt.

Anstedeværelsen af præmorbid stemningsforstyrrelser og eksponering for antidepressiva kan også udviske forskellen mellem forebyggelse og behandling. I vores undersøgelse blev 16% af de patienter, der blev screenet for egnethed, udelukket på grund af aktuelle humør- eller angstlidelser eller brug af antidepressiv medicin inden for de 6 måneder før skaden. Imidlertid havde 22 % af vores randomiserede patienter en fjernhistorie med en enkelt episode af depression, og de havde også gavn af sertralin. Da allerede eksisterende humør- og angstlidelser er risikofaktorer for udvikling af TBI-associeret depression, skal fremtidige undersøgelser behandle effekten af forebyggende interventioner på forløbet af kroniske humørforstyrrelser.

Endeligt kan en del af patienterne afvise at tilføje endnu en medicin til deres allerede belastende regime. I vores undersøgelse af sertralin afviste 36 % af de berettigede personer at deltage, fordi de ikke var villige til at tilføje endnu en medicin eller troede, at depression ikke ville opstå.7 Potentialet for bivirkninger og belastende medicineringsregimer understreger behovet for mere effektive, ikke-farmakologiske interventioner, selv om disse interventioner kræver tilgængelighed af uddannet personale.

Konklusion

Kan depression efter TBI forebygges? Vores undersøgelse af sertralin til forebyggelse af TBI-associeret depression tyder på, at det kan det. Vores resultater skal imidlertid gentages i større, mere repræsentative prøver af patienter med TBI for at sikre sikkerheden og effektiviteten af denne eller andre SSRI’er. Der er et stort behov for udvikling af gennemførlige, ikke-farmakologiske interventioner. På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig dokumentation til at anbefale gennemførelsen af nogen farmakologisk eller ikke-farmakologisk intervention til forebyggelse af TBI-associeret depression, og sikkerheden ved profylaktisk SSRI-behandling til højrisikopatienter skal overvejes fra sag til sag.

Oplysninger:

Dr. Jones er assisterende professor, og Dr. Jorge er professor og fungerende direktør, Beth K. and Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter vedrørende emnet for denne artikel.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologi af traumatisk hjerneskade. Handb Clin Neurol. 2015;127;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologi og naturlig historie af psykiatriske lidelser efter TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Stemningsforstyrrelser efter TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressant continuation for major depression after traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertralin til behandling af svær depression i løbet af året efter traumatisk hjerneskade: et randomiseret kontrolleret forsøg. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Ikke-farmakologiske interventioner mod depression hos voksne og børn med traumatisk hjerneskade. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertralin til forebyggelse af humørforstyrrelser efter traumatisk hjerneskade: et randomiseret klinisk forsøg. JAMA Psychiatry. 2016;73;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Profylaktisk antidepressiv behandling af interferon-induceret depression i kronisk hepatitis C: en systematisk gennemgang og metaanalyse. J Clin Psychiatry. 2014;75;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Virkning af tidlig administration af sertralin på depressive symptomer i det første år efter traumatisk hjerneskade. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Indflydelse af tidlig administration af sertralin på kognitiv og adfærdsmæssig genopretning i det første år efter moderat til alvorlig traumatisk hjerneskade. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Hvad er komplikationerne og de nye strategier til forebyggelse af depression efter traumatisk hjerneskade? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Bell KR, Temkin NR, et al. Effektiviteten af en planlagt telefonintervention til forbedring af depressive symptomer i løbet af det første år efter traumatisk hjerneskade. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Kognitiv adfærdsmæssig intervention sammenlignet med telefonrådgivning tidligt efter mild traumatisk hjerneskade: et randomiseret forsøg. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.