Håndtering af allergi over for hepariner i postoperativ behandling: Subkutan allergi og intravenøs tolerance
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Institut for dermatologi, venerologi og allergologi, universitetet i Würzburg, Tyskland. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, leder af afdelingen for dermatologi, universitetet i Würzburg. [email protected]
3. Afdeling for dermatologi, venerologi og allergologi, Würzburgs universitet, Tyskland. [email protected]

Abstract

Disse kløende erythematøse eller eksematøse plaques omkring injektionsstederne er ret hyppige bivirkninger af heparinbehandling og er kliniske symptomer på en forsinket type overfølsomhed over for hepariner. I de fleste tilfælde giver en ændring af den subkutane behandling fra ufraktioneret til lavmolekylær heparin eller behandling med heparinoider ikke nogen forbedring på grund af omfattende krydsreaktivitet. Interessant nok er det blevet påvist, at patienter med forsinket type overfølsomhed over for subkutant injicerede hepariner tolererer intravenøs anvendelse af heparin i kontrollerede test af udfordrende stoffer. En patient med kendt forsinket type overfølsomhed over for hepariner fik heparinoidet danaparoid subkutant til tromboseprofylakse efter ortopædkirurgi. Efter de første par injektioner udviklede der sig eksematøse plaques; administrationen af antikoagulanten blev fortsat og resulterede gradvist i generaliseret eksem på trods af behandling med topiske og orale glukokortikoider. Patienten havde dog behov for yderligere antikoagulation. Efter ophør af subkutane injektioner og skift til intravenøs heparin indtrådte hurtig bedring og udrensning af hudlæsioner. Derfor kan det i tilfælde af forsinket type overfølsomhed over for subkutant injicerede hepariner være berettiget at skifte fra subkutan til intravenøs heparinindgift.

Indledning

Immobilisering efter led- og knoglekirurgi kræver peri- og postoperativ tromboseprofylakse. I de fleste tilfælde anvendes subkutant applicerbare ufraktionerede eller lavmolekylære hepariner til antikoagulation. Kløende erytematøse eller eksematøse plaques omkring injektionsstederne er ret hyppige bivirkninger af heparinbehandling og er de kliniske symptomer på en forsinket type overfølsomhed over for hepariner . Den sædvanlige latenstid for udvikling af karakteristiske læsioner under igangværende behandling er 7 til 10 dage; i tilfælde af tidligere sensibilisering og geneksponering forekommer hudlæsioner inden for 1 til 3 dage. Spektret af hudlæsioner spænder fra mild erytem med ringe infiltration til typiske eksematøse plaques med papulovesikler på en infiltreret erythematøs baggrund. Mindre hyppigt, i tilfælde med fortsatte subkutane injektioner trods lokal reaktion, kan der observeres et generaliseret eksem eller eksantem med accentuering omkring injektionsstederne . Allergitestning af patienterne i disse undersøgelser med et panel af forskellige heparinpræparater afslørede omfattende krydsreaktivitet mellem heparinerne, hvilket udelukkede, at konserveringsmidler, der undertiden tilsættes heparinopløsningen, såsom natriummetabisulfit, benzylalkohol eller klorokresol, kunne spille en årsagsmæssig rolle.

I de fleste tilfælde giver en ændring af den subkutane behandling fra ufraktioneret heparin til heparin med lav molekylvægt eller behandling med heparinoider ikke nogen forbedring på grund af den omfattende krydsreaktivitet. Teoretisk set kan intravenøs heparin hos sensibiliserede personer (dvs. patienter med forsinket type overfølsomhed over for subkutane hepariner) nå huden via blodcirkulationen og kan udløse et hæmatogent generaliseret eksemudbrud. Tidligere rapporter og vores tidligere undersøgelser viser imidlertid, at patienter med forsinket type overfølsomhed kan tolerere intravenøs anvendelse af heparin i kontrollerede udfordringsforsøg på et senere tidspunkt.

Klinisk synopsis

Efter intramedullær stabilisering af en lang spiralfraktur af humerus, herunder humerushovedet, med et låsesøm, blev en 69-årig overvægtig kvinde (body mass index = 45) med en historie af forsinket type overfølsomhed over for hepariner subkutant administreret heparinoidet danaparoid (Orgaran™, indeholder konserveringsmidlet natriummetabisulfit) to gange dagligt til profylakse af dyb venetrombose. Et år forinden havde hun oplevet lokalt eytem og pruritus efter subkutane injektioner af henholdsvis enoxaparin (Clexane™, indeholder intet konserveringsmiddel) og dalteparin (Fragmin™, indeholder intet konserveringsmiddel). Denne gang udviklede hun kun et døgn efter den første injektion af danaparoid infiltreret erytem med papler og vesikler, svarende til allergisk kontaktdermatitis, omkring injektionsstederne. Patienten krævede yderligere antikoagulation, og de subkutane injektioner blev fortsat, først på underlivet og senere på upåvirkede områder på lårene. I løbet af de følgende dage udviklede der sig et generaliseret eksematøst udbrud, som hverken kunne kontrolleres med aktuelle eller orale glukokortikoider.

På postoperativ dag 6 blev patienten overført fra den ortopædkirurgiske afdeling til dermatologisk afdeling. Hun udviste et generaliseret eksem på bagkroppen og de proximale ekstremiteter (fig. 1a, 1b, 1c). Den kliniske undersøgelse på dette tidspunkt afslørede injektionssteder på overlårene, hvor eksematøse plaques stadig havde en rund konfiguration (fig. 1d).

Histopatologi afslørede epidermal spongiose ledsaget af et overfladisk perivaskulært lymfocytært infiltrat (fig. 2a, 2b).

	Figur 1a	Figur 1b

Figur 1c	Figur 1d

Figur 1. 1a: Generaliseret eksematøs udslæt 6 dage efter indledning af antikoagulationsbehandling med subkutane danaparoid-injektioner to gange dagligt. 1b: Intertriginøse regioner viser accentuering af eksematøs hudbetændelse, f.eks. nærbillede af den submammære region. 1c: Danaparoid-injektioner blev givet i de første 3 dage i underlivet. På dag 6 kunne man på grund af sammenfald og spredning af eksematøse læsioner på underlivet ikke længere identificere de oprindelige enkelte plaques omkring injektionsstederne. 1d: Fra og med dag 4 blev danaparoid injiceret i overlåret. Her kan et enkelt injektionssted stadig identificeres på trods af sammenvoksning og spredning af eksem.

Figur 2a	Figur 2b
Figur 2a & 2b. Histopatologien viser dermale lymfocytter, der infiltrerer den spongiotiske epidermis, hvilket giver anledning til det eksematøse kliniske udseende.

I betragtning af både den kliniske præsentation og patientens tidligere allergihistorie blev diagnosen forsinket type overfølsomhed over for subkutane hepariner og heparinoider stillet. I betragtning af vores tidligere erfaring med patienter med intravenøs tolerance over for hepariner besluttede vi at ophøre med subkutane heparinoidinjektioner og give ufraktioneret heparin (Liquemin™) intravenøst (15.000 IE/24h) uden forudgående allergitest. Under intravenøs heparinbehandling og samtidig topisk glukokortikoidbehandling forsvandt eksemet i løbet af en uge.

Diskussion

Allergi over for subkutant injicerede hepariner er et almindeligt problem i den postoperative behandling af ortopædiske patienter, som kræver antikoagulation på grund af immobilisering. Der blev i første omgang søgt efter alternative heparinoider på grund af komplikationen med antistofmedieret heparininduceret trombocytopeni. Selv om danaparoid har meget lav krydsreaktivitet med heparin med hensyn til binding af heparininducerede antistoffer, krydsreagerede det med heparin i forbindelse med produktion af forsinket overfølsomhed af forsinket type. Forsinket type overfølsomhed over for hepariner udløses normalt ved eksponering af huden som følge af subkutane injektioner. Kvindekøn og fedme er risikofaktorer for udvikling af forsinket type overfølsomhed over for hepariner, hvilket tyder på hormonelle og metaboliske påvirkninger . Intravenøs heparinanvendelse hos sensibiliserede personer kan teoretisk set resultere i et generaliseret eksem. Det er interessant, at de berørte patienter kun udvikler allergiske symptomer over for subkutant administrerede hepariner og heparinoider, men tolererer intravenøs administration . En forklaring på dette fænomen kan være en uspecifik binding af hepariner til proteiner og andre makromolekyler efter subkutan injektion. I denne forbindelse afhænger forskellene i præsentation og behandling af heparinantigener sandsynligvis af den måde, hvorpå de anvendes. Heparinmolekylets antigeniske determinanter er imidlertid endnu ikke blevet opklaret. Man skal altid huske på den vigtigste betingelse i differentialdiagnosen af erytematøse og eksematøse plaques efter subkutan heparinbehandling: Heparininduceret hudnekrose kan i første omgang ligne forsinket type overfølsomhed over for heparin .

På grund af postoperativ immobilisering og yderligere risikofaktorer, herunder fedme, var antikoagulation til profylakse for dyb venetromboseprofylakse strengt påkrævet for vores patient. For at bestemme det bedste behandlingsregime under disse omstændigheder er der flere punkter, der skal tages i betragtning. For det første er der en høj grad af krydsreaktivitet mellem alle ufraktionerede hepariner og hepariner med lav molekylvægt. Derfor er et simpelt skift til et andet subkutant heparinpræparat ikke tilrådeligt. En generaliseret eksematøs dermatitis er tegn på en høj grad af sensibilisering over for hepariner og heparinoider, dvs. over for anioniske polysaccharider. Pentosanpolysulfat (et semisyntetisk heparinoid) og det syntetiske pentasaccharid, fondaparinux, er også anioniske polysaccharider, og krydsreaktivitet er derfor sandsynlig. Rekombinante hirudiner (lepirudin, desirudin, bivalirudin) og andre direkte trombinininhibitorer, såsom argatroban, er potentielle alternativer til intravenøs antikoagulation med hepariner. Brugen af disse alternative stoffer kan imidlertid være en udfordring, fordi der ikke findes nogen modgift i tilfælde af overdosering, og der kan forekomme blødningskomplikationer . Desirudin, bivalirudin og argatroban har desuden anvendelsesbegrænsninger, og det er indlysende, at hepariner trods godkendelsen af nye antikoagulantia fortsat er førstevalgsmedicin .

Denne case report illustrerer vigtige aspekter af forsinket typeallergi over for subkutant injicerede hepariner og giver en tilgang til håndtering af de berørte patienter i kliniske rutinesituationer:

1. I tilfælde af forsinket type overfølsomhed over for hepariner skal den høje grad af krydsreaktivitet mellem forskellige anioniske polysaccharider, dvs. hepariner og semisyntetiske heparinoider, tages i betragtning.

2. Allergiske overfølsomhedsreaktioner er ikke alt-eller-noget-reaktioner, men kan vise sig som et spektrum af symptomer afhængigt af graden af sensibilisering. Patienter med en ret lav grad af sensibilisering kan kun udvikle erythematøse plaques omkring injektionsstederne. Alvorlig sensibilisering, som i vores tilfælde, begynder som en udtalt lokal eksematøs reaktion. Fortsat heparininjektion i sådanne tilfælde kan imidlertid føre til udvikling af en generaliseret udslæt.

3. Intravenøs administration af heparin tolereres normalt af patienter med forsinket type overfølsomhed over for subkutant injicerede hepariner og heparinoider. I akutte tilfælde kan intravenøs anvendelse af heparin uden forudgående allergitest være nødvendig og berettiget i henhold til de aktuelle data.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Eksemlignende, erythematøse, infiltrerede plaques: en almindelig bivirkning ved subkutan heparinbehandling. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Generaliseret eksem fremkaldt af nadroparin. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin-induceret generaliseret eksantem. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Forsinket type overfølsomhed og krydsreaktivitet over for hepariner og danaparoid: en prospektiv undersøgelse. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerance over for intravenøs indgift af heparin og heparinoid hos en patient med forsinket type overfølsomhed over for hepariner og heparinoider. Contact Dermatitis. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravenøs udfordring med hepariner hos patienter med forsinkede hudreaktioner af forsinket type efter subkutan indgift af lægemidlet. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Tolerance over for intravenøs heparin hos patienter med forsinket type overfølsomhed over for hepariner: en prospektiv undersøgelse. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Indflydelse af hudfoldens tykkelse på heparinabsorptionen. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparininducerede hudlæsioner og andre usædvanlige følgevirkninger af heparininduceret trombocytopeni-syndrom: en nested kohorteundersøgelse. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Direkte trombinininhibitorer: farmakologi og klinisk relevans. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Håndtering af venøs tromboembolisme: fortid, nutid og fremtid. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed