Diskussion

Fra det reumatologiske perspektiv er det let at tænke på og diagnosticere Whipples sygdom, når en patient med en migrerende seronegativ arthritis udvikler svær diarré og vægttab. Det vigtigste spørgsmål, som dette tilfælde rejser, er, om diagnosen burde have været overvejet eller kunne have været stillet tidligere. De seneste fremskridt i forståelsen af ætiologien af Whipples sygdom gør det aktuelt at gennemgå dette spørgsmål.

DIFFERENTIEL DIAGNOSE

George Whipple beskrev først denne tilstand i 1907.1 Hans patient var en 36-årig mandlig læge, der udviklede en intermitterende, migrerende polyartritis, mens han arbejdede som medicinsk missionær i Konstantinopel. Et år senere udviklede han en kronisk hoste. Syv år efter udbruddet begyndte han at få aftenfeber og udviklede derefter diarré og vægttab. Han døde fem måneder efter dette.

Sygdommen er sjælden. I 1985 anslog Dobbins, at der havde været 2000 tilfælde siden den oprindelige beskrivelse i 1907.2 Langt de fleste har været hvide mænd i middelalderen fra USA og Europa. Sygdommen synes at være mere almindelig hos landmænd og personer i landbrugsrelaterede erhverv.3 Vores patient arbejdede i et mælkedepot. Den forårsagende organisme er for nylig blevet identificeret som en Gram-positiv actinomycet, der er blevet kaldt Tropheryma whippeliifom det græske trophi (næring) og eryma (barriere) på grund af det malabsorptionssyndrom, den forårsager.4 Actinomyceterne er en forskelligartet gruppe af bakterier, hvoraf de fleste er aerobe jordorganismer – hvilket kan forklare forbindelsen med landbruget.

De kliniske manifestationer af Whipples sygdom er mange og forskelligartede. Næsten alle organsystemer kan være involveret. Tabel 2 indeholder en liste over de mest almindeligt rapporterede træk. Hos ca. to tredjedele af patienterne begynder sygdommen snigende med enten arthralgier eller en migrerende, ikke-erosiv, ikke-deformerende seronegativ arthritis. Dette kan gå op til 24 år forud for andre symptomer.56 Det er klart, at differentialdiagnosen afhænger af, hvilke andre kliniske symptomer der er til stede. Hos vores patient var feber det mest fremtrædende symptom ud over arthralgi. Dette fik en infektionsmedicinsk konsulent, en professor i medicin og to reumatologer til at konkludere, at når først infektion var blevet udelukket, var Stills sygdom i voksen alder den mest sandsynlige diagnose. Men infektion var naturligvis ikke blevet udelukket!

Differentialdiagnosen mellem Stills sygdom med voksen debut og Whipples sygdom har ikke fået megen opmærksomhed i den medicinske litteratur. Dette er ret overraskende, da feber ved Whipples sygdom oftest forekommer hos patienter, der også har gigt.6 Tabel 3 viser en sammenligning af de to sygdommes epidemiologiske og kliniske træk. Hvis en patient har feber og gigt (men ingen diarré), er de vigtigste kendetegn tilstedeværelsen af et karakteristisk lakserødt evanescerende udslæt hos de fleste patienter med Stills sygdom hos voksne samt en udtalt neutrofili.

Der findes ingen bredt accepterede diagnostiske eller klassifikationskriterier for voksen debut af Still’s sygdom. Nogle forfattere har anvendt EULAR- eller ACR-kriterierne for systemisk begyndende juvenil arthritis (som kræver, at arthritis skal have været til stede i henholdsvis tre måneder eller seks uger, plus daglige intermitterende temperaturstigninger til 39,5 °C eller mere). Vores patient ville have opfyldt disse kriterier i juli 1994, da han første gang havde dokumenteret synovitis. Et alternativt sæt kriterier blev foreslået af Cush et al10 (tabel 4), og disse er sandsynligvis mere specifikke. Selv om vores patient opfyldte de fire obligatoriske kriterier, havde han kun et af de yderligere kriterier (serositis). Både serositis og reticuloendothelial involvering forekommer imidlertid ved Whipples sygdom, og derfor kunne en patient med Whipples sygdom opfylde Cush-kriterierne.

ÆLDRE DIAGNOSE

Da denne patient blev diagnosticeret som havende Whipples sygdom, havde han været syg i seks år, havde været på fire forskellige hospitaler og fået foretaget et væld af undersøgelser. Han havde først skiftet og derefter mistet sit arbejde. Han havde taget kortikosteroider og methotrexat i fire år. Selv hvis diagnosen var blevet overvejet, før hans diarré begyndte, kunne den så være blevet fastslået?

Black-Schaffer beskrev først i 1949 de karakteristiske histologiske forandringer, som diagnosen Whipples sygdom siden er blevet baseret på.11 Han fandt, at skummende makrofager i lamina propria i tarmslimhinden hos de ramte patienter indeholdt store mængder PAS-positivt, diastase-resistent materiale. Elektronmikroskopi af påvirket væv viser karakteristiske stavformede baciller, der er både intracellulære og ekstracellulære12 (fig. 1). PAS-positive makrofager og de karakteristiske baciller er også fundet i ikke-intestinale væv, herunder lever, lunge, hjerte, hjerne, lymfeknuder og synovium.13 Intestinal infektion med Mycobacterium avium eller Mycobacterium intracellulare (som f.eks. forekommer hos patienter med AIDS) giver også infiltration af lamina propria med PAS-positive makrofager, men sidstnævnte baciller er syrefaste, mens Whipple-organismen ikke er det. Intestinale biopsier kan være positive ved Whipples sygdom før diarréens opståen, men dette er ikke altid tilfældet.14

Muligheden for at stille en tidlig diagnose af Whipples sygdom er blevet øget med den nylige fremkomst af polymerasekædereaktions (PCR)-baserede teknikker. Disse genetiske teknikker gør det muligt at identificere et artsspecifikt 16s ribosomalt RNA-gen afTropheryma whippelii i de angrebne væv.4 PCR-testene kunne påvise T whippelii i væv, der histologisk ikke viste tegn på sygdom. Ramzan et al. undersøgte 30 patienter med histologisk bekræftet Whipples sygdom og otte patienter, hos hvem sygdommen var mistænkt, men ikke kunne bekræftes.15 Resultaterne fra væv var positive hos 29 af 30 patienter med bekræftet Whipples sygdom og syv af otte af dem, der var mistænkt for at have sygdommen. På biopsier taget efter behandling viste resultaterne fra PCR sig at være bedre end konventionel histologi til at forudsige tilbagefald.

T whippelii er også blevet identificeret i perifere blodceller og celler fra pleuraeffusion.16 Det ville helt klart være et stort fremskridt, hvis Whipples sygdom kunne diagnosticeres ved hjælp af PCR-teknikker på perifere mononukleære blodceller, inden der opstår tarmsymptomer. Desværre synes dette ikke at være en tilstrækkelig følsom test. Müller et al. opnåede positive resultater fra perifert blod på to ud af fire bekræftede tilfælde af Whipples sygdom.17 De konkluderede, at blodprøven ikke kunne anvendes som erstatning for biopsi.

BEHANDLING

Det sidste aspekt, der skal overvejes i dette tilfælde, er behandlingen. Før indførelsen af antibiotikakure i 1952 var diagnosticeret Whipple-sygdom universelt dødelig. Der er foreslået en række forskellige antibiotiske regimer, og ingen af dem er universelt vellykkede. Patienterne får ofte tilbagefald, selv efter længerevarende antibiotikabehandlinger, og tilbagefaldene involverer ofte centralnervesystemet og kan være progressive. Det var med dette in mente, at der blev foretaget basal magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen hos denne patient. Der er dokumentation for, at co-trimoxazol trænger bedre gennem blod-hjernebarrieren end andre antibiotika og dermed reducerer risikoen for CNS-recidiv.18 Hos de fleste patienter ophører diarréen inden for 2-7 dage efter antibiotikastart og ledsmerterne inden for en måned. Behandlingen skal fortsætte i mindst et år. Sygdommen er for sjælden til, at der kan gennemføres randomiserede kontrollerede kliniske forsøg.