Aldre subpopulationer har ofte kroniske sår, der ikke heler, og deres forringede sårheling er et stort problem i den medicinske behandling. Personer, der oplever en accelereret aldring, f.eks. i tilfælde af Downs syndrom eller progeroide syndromer, er også i stor risiko for forsinket og nedsat sårheling . Der er tydelige ændringer i alle faser af helingsprocessen hos ældre mennesker. De udviser således et ændret inflammatorisk respons, der er karakteriseret ved vedvarende forhøjelse af proinflammatoriske cytokiner som IL-6 og TNFα og ved faldende niveauer af vækstfaktorer. Denne kombination fører til høje niveauer af TGF-β, som kan spille en rolle i omdannelsen af sår fra akutte til kroniske sår ved at hæmme reepitheliseringen . Accelereret og fremskreden aldring er også forbundet med en langsommere infiltration af makrofager og T-celler til sårområdet og nedsat makrofagfunktion . I en sammenhæng viser aldrende mus en alvorlig udtynding af neutrofiler, der viser sig at forsinke sårlukningen .

Forstyrret mikrocirkulation og hypoperfusion, der er karakteristisk for aldrende hud, bidrager til den forringede inflammatoriske reaktion og hindrer den fysiologiske angiogene fase i den samlede WH .

Et andet kendetegn ved den aldrende hud er en stærkt reduceret ECM-produktion og overudtrykte MMP’er, især MMP-2, der tilsammen fører til forringelser i remodelleringsfasen .

Kønshormoner spiller en rolle i den fysiologiske sårheling. Endvidere er der kønsafhængige særtræk i WH hos ældre personer: heling af akutte sår hos ældre mænd er betydeligt langsommere end hos ældre kvinder, hvilket skyldes positive regulerende virkninger af østrogen i WH .

Livsstilsrelaterede modificerbare risikofaktorer

Psykologisk stress modulerer helingsprocesser

Psykologisk stress udviser stærke modulerende virkninger i forhold til WH ved at påvirke humør, adfærd og helbredstilstand hos den berørte person. Emne-dedikerede undersøgelser viste dens negative virkninger på sårheling . Stress reducerer niveauerne af de proinflammatoriske cytokiner IL-1β, IL-6 og TNFα på sårstedet. Det reducerer også ekspressionsniveauet af cytokinen IL-1α og kemoattraktanten IL-8 og forstyrrer følgelig den velregulerede inflammatoriske fase af den fysiologiske sårheling . Nogle af de skadelige virkninger af stress på WH kan skyldes, at opregulerede glukokortikoider undertrykker immuncelleproliferation og mindsker produktionen af cytokinerne IL-1α, IL-1β og TNFα på sårstedet . Endvidere fører stress til en dysregulering af MMP-9- og MMP-2-niveauerne på sårstedet . Selv om stress indirekte er ofte forbundet med skadelige vaner som f.eks. cigaretrygning, uhensigtsmæssigt alkoholforbrug og ubalanceret ernæring – hver af dem påvirker den fysiologiske sårheling negativt, som det fremgår i detaljer nedenfor .

Rygning forringer sårheling kraftigt

Rygning udviser skadelige virkninger på fysiologisk sårheling. Blandt de over 4000 stoffer, der er påvist i tobaksrøg, har flere af dem en negativ indvirkning på helingsprocesserne . I den forbindelse fremmer nikotin kraftigt vasokonstriktion, hvilket fører til forstyrret mikrocirkulation, der har en negativ indvirkning på WH . Rygning dæmper endvidere betændelsesfasen ved at hæmme migrationen af hvide blodlegemer, reducere neutrofile bakteriedræbende aktivitet og nedsætte IL-1-produktionen . Den proliferative fase forringes af den reducerede fibroblastmigration og -proliferation ud over den nedregulerede kollagensyntese og -aflejring hos rygere . Desuden forstyrrer rygning epithelial regeneration og normal angiogenese og nedsætter ECM-produktionen . Samlet set viser rygere forsinket sårheling, øget hyppighed af sårhelingskomplikationer og sårdehiscens sammenlignet med ikke-rygere .

Upassende alkoholforbrug er forbundet med ikke-fysiologiske helingsprocesser

Moderat alkoholforbrug viser nogle beskyttende virkninger mod kardiovaskulær sygdom, som kan være gavnlige for WH som helhed. Derimod kan et uhensigtsmæssigt alkoholforbrug have stærke negative virkninger på en individuel reaktion over for en akut og kronisk skade. Alkohol har vist sig at spille en rolle som immunmodulerende middel: akut alkoholforbrug har en hæmmende virkning på frigivelsen af proinflammatoriske cytokiner, mens kronisk alkoholforbrug fører til et betydeligt forlænget respons fra inflammatoriske celler . I eksperimentelle modeller resulterede binge drinking før traumer i dæmpede niveauer af TNFα, IL-1 og IL-6 . Hos humane alkoholikere var niveauerne af det immunosuppressive cytokin IL-10 signifikant højere end hos ikke-alkoholiske personer efter et større kirurgisk indgreb . Alkoholforbrug er også forbundet med den reducerede T-celleproliferationsevne, der er vigtig for den fysiologiske WH . Relevante murinmodeller viser, at akut alkoholforbrug nedsætter ekspressionen af VEGF-receptorer og reducerer kerneekspressionen af HIF-1α i endotelceller og derved påvirker angiogenese og den proliferative fase af sårheling . Der er også undersøgelser, der viser, at uhensigtsmæssigt alkoholforbrug har en negativ indvirkning på den fysiologiske reepithelisering og kollagenproduktion .

Balanceret kost er afgørende for den fysiologiske sårheling

En optimal opsætning af næringsstoffer er yderst vigtig for reguleringen af alle de enkelte faser af sårheling og for hele kroppens evne til at udføre sårhelingsprocessen med succes. Både afvigelser fra det fysiologiske body mass index (BMI), nemlig for højt såvel som for lavt body BMI kan prædisponere et individ for forsinket og endog forringet sårheling. Den detaljerede analyse af spørgsmålet findes nedenfor.

Malnutrition

Behovet for celleproliferation og proteinsyntese under sårhelingsprocessen øger kroppens ernæringsbehov . Derfor kan mangel eller udtømning af kulhydrater, protein, fedtsyrer, vitaminer eller mikronæringsstoffer føre til forringet sårheling . Især kulhydrater er nødvendige for at levere energi til helingsprocessen og har vist sig at være den vigtigste faktor for aktivering af flere enzymkomplekser, der er afgørende for sårreparationen . Visse aminosyrer, især leucin, glutamin og arginin, har en anabol aktivitet, der er nødvendig for helingsprocessen. Desuden nedsætter proteinmangler leukocytternes fagocytose og øger modtageligheden for infektioner . Fedtsyrer er nødvendige for at tilvejebringe yderligere kilder til den stærkt nødvendige energi; de fungerer som signalmolekyler og bidrager til den inflammatoriske proces og celleproliferation . Mikronæringsstoffer som zink og B- og C-vitamin fungerer som vigtige cofaktorer for energiproduktion og proteinsyntese og har antioxidante egenskaber. Hvad angår de ældre personer, som er i højere risiko for nedsat WH som beskrevet ovenfor, har de brug for 50 % mere protein end unge personer og er således mere tilbøjelige til at lide af proteinmangel.

Fedme

I 2014 blev 39 % af voksne i alderen 18+ år på verdensplan registreret som overvægtige og 13 % som fede. På verdensplan er næsten to milliarder voksne således overvægtige, og af disse er mere end en halv milliard overvægtige . Det er blevet påvist, at overvægtige personer er disponeret for flere alvorlige patologier, herunder nedsat sårheling , hvilket kan forklares ved hypoperfusion og iskæmiske virkninger, der forekommer i subkutant fedtvæv . Hvis vævet i nærheden af såret således er utilstrækkeligt iltet, kan de iltberoende cellulære reparationsprocesser, der er stærkt afhængige af ilt, ikke finde sted i tilstrækkelig grad. Hypovaskularitet, der ofte ses hos overvægtige personer, bidrager yderligere til dårlig perfusion og øger risikoen for infektioner på grund af en nedsat infiltration af immunceller i sårområdet . Desuden udviser overvægtige personer ofte øget spænding på sårkanterne, hvilket bidrager til sårdehiscens . Som følge heraf har de patogene bakterier, der trives i det fugtige miljø i hudfolder, et ideelt miljø for invasion og vævsnedbrydning. Endelig forårsager hud-mod-hud-kontakt friktion, der kan føre til ulceration, som er særlig hyppig hos overvægtige personer.

Patologier/komorbiditeter

Diabetes mellitus og kaskader af komorbiditeter: vigtige spørgsmål i den medicinske behandling af sår

Den globale prævalens af diabetes har nået et epidemisk omfang med næsten en halv milliard patienter på verdensplan ; forudsigelsen for de næste årtier er meget pessimistisk. Dette afspejler en dramatisk stigning i de tilknyttede risikofaktorer og alvorlige komorbiditeter, der ofte er forbundet med forstyrret WH. Diabetikere udviser forstyrrelser i alle individuelle processer og helingsstadier, som tilsammen fører til en generelt nedsat heling af akutte sår og er tilbøjelige til at få kroniske sår, der ikke heler, som f.eks. diabetiske fodsår. Amputationer af underben i befolkninger med diabetisk historie er op til 20 gange højere end i ikke-diabetiske befolkninger.

Diabetiske patienter udviser mangelfuld neutrofil kemotaksi, fagocytisk og mikrobicid aktivitet, hvilket bidrager til den høje modtagelighed for infektioner . Aberrant cellulær infiltration , utilstrækkelig makrofagaktivering , nedsat frigivelse af TNFα, IL-1β og VEGF fra makrofager og nedsat leukocytfunktion har vist sig at have en negativ indvirkning på sårheling hos diabetiske personer.

Fibroblaster fra diabetiske fodsår er karakteriseret ved stærkt nedsat proliferativt respons på vækstfaktorer og nedsat signalering, hvilket resulterer i en nedsat dannelse af granulationsvæv .

Mellem 30 til 50 % af diabetespatienterne lider af perifer neuropati, hvilket øger risikoen for udvikling af sår og prædisponerer dem for forsinket kutan vævsreparation . I diabetisk tilstand er hele kernen af neuropeptider stærkt dysreguleret som f.eks. nedreguleret SP, NPY, CGRP og opreguleret CRF, α-MSH og NT. Disse neuropeptider spiller en nøglerolle i flere faser af WH, idet de fungerer som kemoattraktorer, modulerer blodkarrenes permeabilitet, forbedrer leukocytternes adhæsion, regulerer ekspressionen af cytokiner, stimulerer endothelcelleproliferation og øger VEGF-frigivelsen. Den overordnede ændrede neuropeptidudtryk fører til en dysregulering af nedstrømscytokinerne i huden, hvilket resulterer i nedsat sårheling.

Excessiv aktivering af MMP-2 og MMP-9 kombineret med vedvarende nitrosativ og oxidativ stress og med overdreven dannelse af avancerede glycation end-products fører til ustabilitet i ECM og til nedbrydning af essentielle matrixproteiner og vækstfaktorer . Diabetiske personer udviser forsinket reepithelisering og ændret følsomhed over for VEGF, hvilket resulterer i nedsat angiogenese.

Sidst er diabetespatienter stærkt disponeret for alvorlige comorbiditeter, der hver for sig og samlet set er funktionelt forbundet med nedsat sårheling, som analyseret i detaljer nedenfor.

Kardiovaskulær sygdom er afgørende for WH og opfølgende kaskade af patologier

Generelt påvirker vaskulære sygdomme, der resulterer i lokale og/eller systemiske iskæmiske virkninger, i høj grad helingsprocesserne på grund af underforsyning med ilt og nedsat niveau af essentielle næringsstoffer, der leveres til vævet. Kroniske sår, der ikke heler, og som er udviklet i de nedre lemmer, er en typisk komplikation ved avanceret diabetes som beskrevet ovenfor. Kardiale komponenter spiller også en rolle. Det er således blevet vist, at hjertesvigt er forudsigende for forsinket heling af diabetiske fodsår og er stærkt forbundet med en dårlig prognose . Endvidere er hjertesvigt en uafhængig risikofaktor for venøse bensår .

Som statistisk set rammer venøse sår alene op til 2,5 millioner patienter årligt i f.eks. USA, hvilket i høj grad forringer patienternes livskvalitet og har en negativ indvirkning på den medicinske behandling som helhed . En tidlig/forudsigende diagnose efterfulgt af rettidig forebyggelse kan imidlertid hjælpe tilsvarende patientgrupper til at undgå alvorlige komplikationer i forbindelse med nedsat WH. F.eks. er kritisk iskæmi i lemmer (CLI) kendetegnet ved ikke-helende sårdannelser . Målrettede forebyggende procedurer som f.eks. endovaskulær revaskularisering, der kan genoprette blodforsyningen til vævet, har imidlertid vist sig at være effektive til at forbedre sårhelingskvaliteten.

Et andet eksempel på nedsat sårheling er venøs ulceration. Den nøjagtige mekanisme, der ligger til grund for denne patologi, er endnu ikke helt klarlagt; men venøs hypertension som følge af venøs refluks antages at være den vigtigste årsag til sygdommen og dens komplikationer . Det er blevet rapporteret, at disse sår, hvis de bliver vedvarende, fører til malign transformation af de kroniske bensår, hvilket derfor udgør en klar funktionel forbindelse til den kaskade af patologier, der udvikles i en klar rækkefølge, nemlig ubehandlet vedvarende vaskulær sygdom, der resulterer i kroniske sår, der ikke heler, og som afsluttes med aggressiv kræftudvikling på sårstedet .

Kræft og nedsat sårheling: mangefacetterede sammenhænge

Sårheling på den ene side og tumorpatologier på den anden side er to områder, som er kendetegnet ved mangefacetterede sammenhænge med hinanden og med andre meget relevante medicinske områder, der allerede er nævnt ovenfor. Hermed giver vi nogle eksempler på de multifunktionelle forbindelser, der er stærkt understøttet af uafhængige undersøgelser, tilgængelige data og litteraturkilder:

1. Kroniske ikke-helende sår-høj risiko for kræftforandringer i det berørte væv

2. Relevante genetiske sygdomme (f.eks. Downs syndrom)-forhøjet stress (overdreven produktion af SOD2)-utilstrækkelige reparationsprocesser-stærk prædisponering for nedsat sårheling og kræft

3. Malnutrition-ikke-fysiologisk lavt BMI-forringet sårheling og dårlig prognose ved metastatisk sygdom

4. Fedme-risiko for diabetes-risiko for kronisk CVD-stærk prædisponering for kronisk ikke-helbredende sår og kræft

5. Systemisk hypoxi-forringet sårheling og stærk prædisponering for aggressiv metastatisk sygdom

6. Kroniske inflammatoriske processer-kronisk ikkehelende sår, der stagnerer i den tidlige inflammatoriske fase, men ikke udvikler sig til de senere faser af heling – øget risiko for kræft ved kronisk inflammation

7. Autoimmune sygdomme – stærk prædisponering for forstyrret sårheling og kræft

8. På molekylært niveau, er ikke-fysiologisk opregulerede aktiviteter af metalloproteinaser (især MMP-2 og MMP-9) og dysregulerede enzymatiske komplekser MMP’er/TIMP’er karakteristiske for både forstyrret sårheling og aggressiv tumorfremme og metastatisk sygdom

Alle de ovennævnte kaskader kræver bred opmærksomhed inden for grundforskning og komplekse sundhedstiltag.

Kausaliteten mellem WH og kræft er blevet påvist at være dobbeltsidet:

• Chroniske sår, der ikke heler, kan føre til udvikling af kræft ; nogle forfattere karakteriserer tumorer som “sår, der ikke heler” .

• Kræftpatienter udviser ofte forsinket og forringet sårheling; disse forringelser mindsker behandlingssuccesen og bidrager til aggressiv metastatisk sygdom

• Sårheling og kræftudvikling har fælles cellulære og molekylære mekanismer

Sammenhængsmæssigt viser uafhængige undersøgelser, at sårhelingmiljøet giver en opportunistisk matrix for tumorvækst . For eksempel er humant basalcellekarcinom blevet observeret i områder med sårheling, herunder steder med vaccination , kirurgi , forbrændinger og traumer . Modellering af brystkræft i mus har vist, at sår ved siden af tumoren øger tumorstørrelsen betydeligt, og at indsprøjtning af sårvæske tæt på tumorstedet resulterer i en stærkt fremmet tumorvækst . Desuden blev det vist, at akut inflammation udløst af en biopsi i en brystmusemodel øger risikoen for udvikling af perifere metastaser. Dette skyldes sandsynligvis betændelsen i de primære tumorer og i målorganer, hvilket fremmer udsåning af frigivne tumorceller.

Tumortilstedeværelsen synes at hæmme sårheling i kutane sår . I en undersøgelse med en lille stikprøve blev der i enighed registreret en højere forekomst af ikke-helende sår hos patienter med kræft . En anden undersøgelse undersøgte de cellulære og molekylære ændringer i den dermale sårhelingsproces hos rotter med oral carcinom . På makroskopisk plan blev der påvist nedsat sårlukning sammenlignet med tumorfrie kontroller. På mikroskopisk plan blev der påvist et øget antal umodne makrofager i sårområdet, hvilket viser negative virkninger på helingen. I de tumorbærende mus er der set en nedsat modning af disse makrofager, hvilket har en negativ indvirkning på de inflammatoriske processer i forbindelse med sårheling. Tumorerne reducerer ekspressionsniveauet for de immunmodulerende gener Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 og Cxcl1, som er afgørende for fysiologisk sårheling. Når ovenstående sammenfattede data tages i betragtning, er det tydeligt, at især den fysiologiske rekruttering af immuncellerne og initieringen og løsningen af det inflammatoriske respons undertrykkes i tilstedeværelsen af en tumor, hvilket bidrager til forringelserne af sårheling.

Ud over de molekylære og cellulære mekanismer, der er knyttet til den primære tumorudvikling, kan forringet sårheling hos kræftpatienter sekundært skyldes de systemiske toksiske virkninger af behandlinger mod kræft som f.eks. bestråling og kemoterapi . Endelig præsenteres i de fleste undersøgelser ca. 40-80 % af kræftpatienterne som underernærede, hvilket øger deres modtagelighed for infektioner og den generelle tendens til forsinket sårheling . Der henvises i den forbindelse til underkapitlet “Infektion” nedenfor.

Infektion forringer værtens helingsprocesser

Infektion i såret er en ekstrinsisk faktor, der stærkt forsinker helingsprocesserne. Levende bakterier og bakterietoksiner – begge fører til en stærk opregulering og langvarig aktivitet af proinflammatoriske cytokiner, overdrevne inflammatoriske reaktioner og skader på det berørte væv. Til gengæld bidrager de rekrutterede inflammatoriske celler og de invaderede bakterier selv til overekspression af matrixmetalloproteaser, der nedbryder ECM, og vækstfaktorer, der overbelaster sårbunden . Nogle patologier som f.eks. diabetes mellitus er kendt for at øge risikoen for kroniske infektioner på grund af synergieffekter af ineffektivt immunforsvar på den ene side og systemisk iltunderforsyning på den anden side – begge dele øger risikoen for infektion dramatisk .

Patogene bakterier, der koloniserer kroniske sår, danner ofte biofilm bestående af aggregerede bakterier, der er indlejret i en selvudskillende ekstracellulær polysaccharidmatrix. Disse biofilm giver værtsbakterierne et yderst beskyttende miljø, der gør dem mere modstandsdygtige over for enhver antibiotikabehandling . Dannelse af bakteriefilm i såret hæmmer vigtige helingsprocesser som f.eks. inflammatorisk immunrespons, granulationsvævsdannelse og reepithelisering af værtens skadede væv.