Tabel I.

TSH	Frit T4	Antithyroide antistoffer
forhøjet, i kombination med nedsat frit T4diagnostisk for primær hypothyreose	forhøjet, i kombination med forhøjet TSH diagnostisk for primær hypothyroidisme	Påvist, tegn på autoimmun thyroidea-sygdom, men ikke altid til stede; TPOAb og TgAb anvendes ofte i kombination

Er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Tager din patient især nogen medicin – håndkøbsmedicin eller urtemedicin – som kan påvirke laboratorieresultaterne?

Interferencer kan sløre diagnosen af Hashimotos sygdom eller komplicere overvågningen af effektiviteten af skjoldbruskkirtelsubstitutionsbehandling.

De fleste skjoldbruskkirtelundersøgelser udføres enten ved hjælp af immunoassay, hvor mærkede og umærkede ligander konkurrerer om et begrænset antal antistofpladser, eller immunometriske assays, hvor et antistof er bundet til en fast overflade i stedet for et antistof. Krydsreaktivitet af autoantistoffer eller heterofile antistoffer kan påvirke den diagnostiske nøjagtighed af konkurrerende bindingsbaserede test.

Tegningen heterofile antistoffer anvendes ofte løst om relativt svage antistoffer med flere aktivitetssteder, kendt som autoantistoffer, der ses ved autoimmune sygdomme; bredt reaktive antistoffer induceret af infektioner eller eksponering for terapi indeholdende monoklonale musenantistoffer (HAMA); eller humane anti-dyreimmunglobuliner produceret mod veldefinerede, specifikke antigener efter eksponering for terapeutiske midler indeholdende dyreantigener eller ved tilfældig immunisering gennem eksponering for dyreantigener.

De sidstnævnte, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), er stærke reaktorer. HAMA og HAAA påvirker immunometriske assays mere end de påvirker simple konkurrerende immunoassays. I immunometriske assays kan HAMA og HAAA danne en bro mellem indfangnings- og signalantistofferne. Auto-antistoffer og heterofile antistofinterferencer kan undertiden påvises ved blot at anvende en anden fremstillingsmetode, hvor der anvendes et lidt anderledes antistof. Test, hvor fortyndinger er acceptable, f.eks. total T4, total T3 eller TSH, men ikke frit T4 eller frit T3, kan kontrolleres for linearitet af respons for at hjælpe med at identificere heterofil antistofinterferens.

De fleste cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner er bundet til protein. Kun det hormon, der er frit, er biologisk aktivt. Variationer i det bindende protein vil medføre variationer i koncentrationerne af de samlede hormoner. Generelt er serum-TSH mindre påvirket af bindingsproblemer end T3 og T4, og T4 er mere tæt bundet end T3. T3 og T4 cirkulerer i kroppen bundet til thyroidbindende globulin (TBG); transthyretin, formelt kendt som thyroxinbindende præalbumin; og serumalbumin. Fysiologiske forskydninger i retning af større total hormonbinding vil mindske det tilgængelige frie hormon. Teoretisk set påvirkes frit T3 og frit T4 ikke analytisk af binding, men i virkeligheden er alle de frie metoder bindingsafhængige i varierende grad.

Phenytoin, carbamazepin, aspirin og furosemid konkurrerer med skjoldbruskkirtelhormon om proteinbindingssteder og øger således akut de frie hormoner og reducerer de samlede hormoner. Til sidst genetableres en normal ligevægt, hvor de frie niveauer normaliseres på bekostning af de samlede niveauer.

Heparin stimulerer lipoproteinlipase og frigør frie fedtsyrer, som hæmmer den samlede T4-proteinbinding og forhøjer det frie T4.

Fri fedtsyrer er kendt for at påvirke nogle metoder.

Estrogener øger TBG, hvilket øger de samlede skjoldbruskkirtelhormoner.

Leverlidelse, androgener og nefrotisk syndrom nedsætter TBG, hvilket nedsætter de samlede skjoldbruskkirtelhormoner.

Indoleddikesyre, som ophobes ved uræmi, kan forstyrre skjoldbruskkirtelbindingen.

Graviditet er forbundet med lavere albuminniveauer. Derfor er albuminafhængige metoder ikke egnede til at få adgang til skjoldbruskkirtelstatus under graviditet.

TSH-niveauerne falder i graviditetens første trimester, delvis på grund af stigningen i total T3 og T4 fra øget TBG. Samlet T3 og T4 øges også i første trimester af øget humant choriongonadotropin (HCG), som strukturelt og til en vis grad funktionelt ligner TSH.

Glukokortikosteroider kan sænke T3 og hæmme TSH-produktionen. Denne interaktion er særlig bekymrende hos syge, indlagte patienter, hos hvem det forhøjede TSH i primær hypothyreose kan være skjult.

Propanolol har en hæmmende virkning på T4 til T3-konverteringen. 80 % af T3 produceres enzymatisk i ikke-hyroidisk væv ved 5 monodeiodination af T4.

Frit T3 og frit T4 er ofte metodeafhængigt.

Metoder, der anvender fluorescerende tags, kan påvirkes af tilstedeværelsen af fluorforrelaterede terapeutiske eller diagnostiske midler.

Hvilke laboratorieresultater er absolut bekræftende?

Hvis der er tvivl om årsagen til en struma i forbindelse med hypothyroidisme, kan en fin nåleaspiration undersøgt cytologisk bekræfte tilstedeværelsen af autoimmun thyroiditis.

Det er blevet foreslået, at den bedste bekræftelse af hypothyreose generelt er en evaluering af responset på en forsøgsadministration af skjoldbruskkirteltilskud hos patienter med symptomer på hypothyreose.

Lone TSH-test er muligvis ikke forudsigende for autoimmune lidelser, hvor TSH kan være normal, forhøjet eller deprimeret.

Hvilke tests skal jeg anmode om for at bekræfte min kliniske Dx? Hvilke opfølgende tests kan desuden være nyttige?

Op til 20 % af patienterne med autoimmun hypothyreose har antistoffer mod TSH-receptoren, som forhindrer binding med TSH. TSH-receptorblokerende antistoffer er vanskelige at analysere.

Er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Tager din patient især nogen medicin – håndkøbsmedicin eller urtemedicin – som kan påvirke laboratorieresultaterne?

Det er vigtigt, at Hashimotos sygdom behandles hensigtsmæssigt. Hvis substitutionsbehandlingen er utilstrækkelig, vil skjoldbruskkirtlen fortsætte med at forstørre sig, og kolesterolniveauet kan stige. En sådan hyperkolesterolæmi ses generelt som en stigning i low density lipoprotein, hvilket giver patienten en større risiko for åreforkalkning. Hypothyroidisme kan også føre til et forstørret hjerte og i sjældne tilfælde til hjertesvigt. Hashimotos sygdom er også forbundet med en øget forekomst af fødselsdefekter, hvis den behandles utilstrækkeligt. Hvis substitutionsbehandlingen er for kraftig, kan der udvikles symptomer på hyperthyreose, hvilket medfører en overdreven belastning af hjertet og øger risikoen for osteoporose.

Da Hashimotos sygdom er en lidelse i immunsystemet, har patienter med lidelsen statistisk set en øget risiko for at udvikle andre autoimmune lidelser, såsom insulinafhængig diabetes, reumatoid arthritis, perniciøs anæmi, Addisons sygdom, tidlig overgangsalder, vitiligo, trombocytopenisk purpura eller lupus erythematosus.

En kombination af højt frit T4 og højt TSH kan være en indikation på terapeutisk non-compliance. Akut indtagelse af glemt levothyroxin (L-T4) lige før et klinikbesøg vil øge det frie T4, men ikke normalisere TSH på grund af en “lag-effekt”. Frit T4 er den kortsigtede indikator, mens TSH er en langsigtet indikator. Da TSH er langtidsindikatoren, påvirkes den ikke af tidspunktet for indtagelse af L-T4.

Ved testning af frit T4 bør den daglige dosis af L-T4 tilbageholdes indtil efter prøvetagning, da frit T4 er signifikant forhøjet over baseline i op til 9 timer efter indtagelse af L-T4. Ideelt set bør L-T4 tages før spisning, på samme tidspunkt hver dag og med mindst 4 timers mellemrum fra anden medicinering. Mange medikamenter og selv vitaminer og mineraler kan påvirke L-T4-optagelsen. L-T4 bør ikke tages sammen med jerntilskud.

Patienter bør ikke skifte fra mærke til mærke af L-T4, og recepter bør ikke udskrives generisk, da dette vil gøre det muligt at skifte fra mærke til mærke. Selv om de angivne koncentrationer af L-T4 kan være de samme, findes der små variationer mellem lægemiddelproducenterne med hensyn til biotilgængelighed. Desuden bør anbefalingerne om opbevaring af medicin nøje følges. Medicin skal opbevares væk fra fugt, lys og forhøjede temperaturer. Ved bestilling af medicin er det bedst at undgå sommeren i forbindelse med forsendelse.

TSH- eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk misvisende i overgangsperioder med ustabil skjoldbruskkirtelfunktion. Ofte forekommer disse overgangsperioder i den tidlige fase af behandlingen af hyper- eller hypothyroidisme eller ændring af L-T4-dosis. Det tager 6-12 uger for hypofyse-TSH-sekretionen at genoprette balancen til den nye status med hensyn til skjoldbruskkirtelhormon. Lignende perioder med ustabil skjoldbruskkirtelstatus kan forekomme efter en episode af thyreoiditis.

TSH- eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk misvisende i tilfælde af abnormiteter i hypothalamus- eller hypofysefunktionen, hvor den sædvanlige negative feedback ikke ses, og TSH kan forblive inden for normalområdet.

Fri T4 og TSH har nedsat specificitet hos indlagte patienter med ikke-hyroid sygdom. De fleste hospitalsindlagte patienter har lavt serum total T3 og frit T3. Disse abnormiteter ses ved både akut og kronisk nonhyroid sygdom og menes at være en fejlfunktion af central hæmning af hypothalamisk frigivende hormon. National Academy of Clinical Biochemistry’s retningslinjer for testning af hospitalsindlagte patienter med nonhyroid sygdom omfatter:

• Akut eller kronisk nonhyroid sygdom har komplekse virkninger på testning af skjoldbruskkirtelfunktionen. Når det er muligt, bør diagnostisk testning udskydes, indtil sygdommen er overstået, undtagen i tilfælde, hvor der er en antydning af tilstedeværelse af skjoldbruskkirteldysfunktion.

• Læger bør være opmærksomme på, at nogle skjoldbruskkirtelprøver i sagens natur ikke kan fortolkes hos alvorligt syge patienter eller hos patienter, der modtager flere forskellige former for medicinering.

• TSH i fravær af dopamin- eller glukokortikoidbehandling er den mere pålidelige test.

• TSH-testning hos den indlagte patient bør have en funktionel sensitivitet på mindre end 0,02 mIU/L. Ellers kan syge, hyperthyreoide patienter med dybt lavt TSH ikke skelnes fra patienter med let forbigående TSH-suppression forårsaget af ikke-hyroid sygdom.

• En abnorm fri T4 i tilstedeværelse af alvorlig somatisk sygdom er upålidelig. Hos hospitalsindlagte patienter bør unormal fri T4-testning reflektere til total T4. Hvis både frit T4 og totalt T4 er unormale i samme retning, kan der være tale om en thyreoideatilstand. Diskordante frie T4- og totale T4-afvigelser er mere sandsynligt et resultat af sygdom, medicinering eller et testartefakt.

• Totale T4-afvigelser bør overvejes i sammenhæng med sværhedsgraden af patientens sygdom. Et lavt T4 hos patienter, der ikke er på intensivafdelingen, er mistænkeligt for hypothyroidisme, da lave totale T4-niveauer ved ikke-hyroid sygdom hos indlagte patienter oftest ses ved sepsis. Hvis et lavt samlet T4 ikke er forbundet med et forhøjet TSH, og patienten ikke er dybt syg, bør hypothyroidisme sekundært til hypofyse- eller hypothalamusdefekt overvejes.

• Reverse T3 dannet ved tab af en jodgruppe fra T4, hvor positionen af jodatomerne på den aromatiske ring er omvendt, er sjældent nyttig i hospitalsregi, fordi paradoksalt normale eller lave værdier kan skyldes nedsat nyrefunktion og lave koncentrationer af bindingsprotein.

Trimesterspecifikke referenceintervaller bør anvendes under graviditet.

Under graviditet øger østrogener TBG til 2-3 gange niveauet før graviditeten. Dette forskyder bindingen, således at total T3 og total T4 er ca. 1,5 gange højere end niveauerne uden for graviditeten ved 16 ugers graviditet.

TSH ændres også under graviditeten. TSH er nedsat i første trimester på grund af HCG’s skjoldbruskkirtelstimulerende aktivitet. Faldet i TSH er forbundet med en beskeden stigning i frit T4 som følge af det øgede TBG. I ca. 2 % af graviditeterne fører stigningen i frit T4 til en tilstand, der er kendt som gestationel transient thyrotoksicose. Denne tilstand kan være forbundet med hyperemesis.

I andet og tredje trimester falder niveauerne af frit hormon 20-40 % under referenceområderne.

Graviditetspatienter, der modtager L-T4-substitution, kan kræve øget dosis for at opretholde et normalt TSH og frit T4.

TSH har en meget kort halveringstid på 60 minutter og er underlagt cirkadiske og døgnmæssige variationer, der topper om natten og når et nadir mellem 10.00 og 16.00. T4 har en meget længere halveringstid på 7 dage.

Det skal bemærkes, at der er et kontinuerligt fald i TSH/frit T4-forholdet fra midten af graviditeten og frem til afslutningen af puberteten. I voksenalderen stiger TSH hos de ældre. Der bør anvendes aldersrelaterede referenceintervaller eller i det mindste forholdsjusterede referenceintervaller for disse analytter.

For at en ændring i analytværdien kan have klinisk betydning, bør forskellen tage hensyn til analytiske og biologiske variabiliteter. Størrelsen af forskellen i værdierne for skjoldbruskkirtelanalyser, der afspejler klinisk betydning ved overvågning af en patients respons på behandling, er:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• frit T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• frit T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L