Introduktion: Vores gener gør os til mennesker
Fra DNA
til gen
til protein
Hvordan genekspression reguleres
Variationer i den genetiske kode
Genernes rolle i neurologiske sygdomme
Gener på arbejde for bedre behandlinger og helbredelser
Hvor kan jeg få flere oplysninger?
PDF-brochure (pdf, 1.628 kb)
Introduktion: Vores gener gør os til mennesker
Generne gør mere end blot at bestemme vores øjenfarve, eller om vi er høje eller små. Generne er i centrum for alt det, der gør os til mennesker.
Generne er ansvarlige for at producere de proteiner, der styrer alt i vores krop. Nogle proteiner er synlige, f.eks. de proteiner, der udgør vores hår og hud. Andre arbejder uden at være synlige og koordinerer vores grundlæggende biologiske funktioner.
For det meste indeholder alle celler i vores krop nøjagtig de samme gener, men inde i de enkelte celler er nogle gener aktive, mens andre ikke er det. Når generne er aktive, er de i stand til at producere proteiner. Denne proces kaldes genekspression. Når generne er inaktive, er de tavse eller utilgængelige for proteinproduktion.
Mindst en tredjedel af de ca. 20.000 forskellige gener, der udgør det menneskelige genom, er aktive (udtrykkes) primært i hjernen. Dette er den højeste andel af gener, der udtrykkes i nogen del af kroppen. Disse gener påvirker hjernens udvikling og funktion og styrer i sidste ende, hvordan vi bevæger os, tænker, føler og opfører os. Sammen med virkningerne af vores miljø kan ændringer i disse gener også bestemme, om vi er i risiko for en bestemt sygdom, og hvis vi er det, hvilket forløb den kan tage.
Denne brochure er en introduktion til gener, hvordan de fungerer i hjernen, og hvordan genomforskning er med til at føre til nye behandlinger af neurologiske lidelser.
top
Fra DNA
For at forstå, hvordan generne fungerer i hjernen, er vi nødt til at forstå, hvordan generne laver proteiner. Dette begynder med DNA (deoxyribonukleinsyre).
DNA er et langt molekyle pakket ind i strukturer, der kaldes kromosomer. Mennesker har 23 par kromosomer, herunder et enkelt par kønskromosomer (XX hos hunner og XY hos mænd). Inden for hvert par kommer det ene kromosom fra et individs mor og det andet fra dets far. Med andre ord arver vi halvdelen af vores DNA fra hver af vores forældre.
DNA består af to strenge, der er viklet sammen til en dobbeltspiral. Inden for hver streng bruges kemikalier, der kaldes nukleotider, som kode til at lave proteiner. DNA indeholder kun fire nukleotider – adenin (A), thymin (T), cytosin (C) og guanin (G) – men dette enkle genetiske alfabet er udgangspunktet for fremstillingen af alle proteiner i menneskekroppen, der anslås at være op til en million.
top
Til gen
Et gen er en DNA-strækning, der indeholder instruktionerne til fremstilling eller regulering af et bestemt protein.
Gener, der fremstiller proteiner, kaldes protein-kodende gener. For at lave et protein kopierer et molekyle, der er nært beslægtet med DNA, kaldet ribonukleinsyre (RNA), først koden i DNA’et for at lave et protein. Derefter scanner det proteinproducerende maskineri i cellen RNA’et og læser nukleotiderne i grupper af tre. Disse tripletter koder for 20 forskellige aminosyrer, som er byggestenene til proteiner. Det største kendte menneskelige protein er et muskelprotein kaldet titin, som består af ca. 27.000 aminosyrer.
Somme gener koder for små stykker RNA, som ikke bruges til at fremstille proteiner, men i stedet bruges til at fortælle proteinerne, hvad de skal gøre og hvor de skal hen. Disse kaldes ikke-kodende gener eller RNA-gener. Der er langt flere RNA-gener end proteinkodende gener.
top
Til protein
Proteiner danner det indre maskineri i hjernecellerne og bindevævet mellem hjernecellerne. De styrer også de kemiske reaktioner, der gør det muligt for hjernecellerne at kommunikere med hinanden.
Nogle gener laver proteiner, som er vigtige for den tidlige udvikling og vækst af spædbarnshjernen. ASPM-genet fremstiller f.eks. et protein, som er nødvendigt for at producere nye nerveceller (eller neuroner) i hjernen under udvikling. Ændringer i dette gen kan forårsage mikrocefali, en tilstand, hvor hjernen ikke vokser til sin normale størrelse.
Visse gener fremstiller proteiner, som igen fremstiller neurotransmittere, som er kemikalier, der overfører information fra en neuron til den næste. Andre proteiner er vigtige for at etablere fysiske forbindelser, der forbinder forskellige neuroner i netværk.
Sidst andre gener laver proteiner, der fungerer som husholdningsfolk i hjernen og holder neuroner og deres netværk i god stand.
Det er for eksempel SOD1-genet, der laver et protein, der bekæmper DNA-skader i neuroner. Ændringer i dette gen er en af årsagerne til sygdommen amyotrofisk lateralsklerose (ALS), hvor et progressivt tab af muskelstyrende neuroner fører til en eventuel lammelse og død. SOD1-genet menes at indeholde vigtige spor om, hvorfor neuroner dør i den almindelige “sporadiske” form for ALS, som ikke har nogen kendt årsag.
top
Hvordan genekspressionen reguleres
Vi ved, hvilket protein et gen vil lave, ved at se på dets kode, også kaldet dets DNA-sekvens. Hvad vi ikke kan forudsige, er mængden af det protein, der vil blive lavet, hvornår det vil blive lavet, eller hvilken celle der vil lave det.
Hver celle tænder kun en brøkdel af sine gener, mens den lukker resten ned for resten. F.eks. kan gener, der udtrykkes i hjerneceller, være tavse i leverceller eller hjerteceller. Nogle gener er kun tændt i de første måneder af menneskets udvikling og bliver derefter tavse senere.
Hvad bestemmer disse unikke mønstre for genekspression? Ligesom mennesker har celler en unik afstamning, og de har en tendens til at arve egenskaber fra deres forældre. Så en celles oprindelse har indflydelse på de gener, den aktiverer til at lave proteiner. Cellens miljø – dens eksponering for de omkringliggende celler og for hormoner og andre signaler – er også med til at bestemme, hvilke proteiner cellen laver. Disse signaler fra en celles fortid og fra dens omgivelser virker gennem mange regulerende faktorer inde i cellen, hvoraf nogle beskrives i de følgende afsnit.
DNA-bindingsproteiner
Omkring 10 procent af generne i det menneskelige genom koder for DNA-bindingsproteiner. Nogle af disse proteiner genkender og knytter sig til specifikke stykker DNA for at aktivere genekspressionen. En anden type DNA-bindingsprotein, kaldet et histon, fungerer som en spole, der kan holde DNA i stramme spoler og dermed undertrykke genudtryk.
sRNA
Spredt i hele genomet findes der mange typer små RNA’er (sRNA), der aktivt regulerer genudtryk. På grund af deres korte længde er de i stand til at målrette, matche og deaktivere små bidder af den genetiske kode.
Epigenetiske faktorer
Ordet epigenetik kommer af det græske ord epi, der betyder over eller ved siden af. I bred forstand henviser epigenetik til langvarige ændringer i genudtryk uden ændringer i den genetiske kode. Epigenetiske faktorer omfatter kemiske mærker eller tags på DNA eller på histoner, som kan påvirke genudtrykket.
top
Variationer i den genetiske kode
En genetisk variation er en permanent ændring i den DNA-sekvens, som udgør et gen. De fleste variationer er harmløse eller har ingen virkning overhovedet. Andre variationer kan dog have skadelige virkninger, der fører til sygdom. Andre igen kan være gavnlige i det lange løb og hjælpe en art med at tilpasse sig til ændringer.
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
SNP’er er variationer, der indebærer en ændring i blot ét nukleotid. Det anslås, at det menneskelige genom indeholder mere end 10 millioner forskellige SNP’er. Da SNP’er er så små ændringer i DNA, har de fleste af dem ingen virkning på genudtryk. Nogle SNP’er er imidlertid ansvarlige for at give os unikke egenskaber som f.eks. vores hår- og øjenfarve. Andre SNP’er kan have subtile virkninger på vores risiko for at udvikle almindelige sygdomme som f.eks. hjertesygdomme, diabetes eller slagtilfælde.
Copy Number Variation (CNV)
Mindst 10 procent af det menneskelige genom består af CNV’er, som er store stykker DNA, der slettes, kopieres, vendes eller på anden måde omarrangeres i kombinationer, der kan være unikke for hvert enkelt individ. Disse dele af DNA omfatter ofte proteinkodende gener. Det betyder, at CNV’er sandsynligvis ændrer den måde, hvorpå et gen producerer sit protein.
Da gener normalt forekommer i to kopier, hvoraf den ene er nedarvet fra hver forælder, kan en CNV, der involverer et enkelt manglende gen, sænke produktionen af et protein til under den nødvendige mængde.
Det kan også være skadeligt at have for mange kopier af et gen. Selv om de fleste tilfælde af Parkinsons sygdom er sporadiske (uden en kendt årsag), er nogle tilfælde blevet knyttet til at have to eller flere kopier af SNCA-genet, som koder for et protein kaldet alfa-synuclein. Det overskydende alfa-synuclein ophobes i klumper inde i hjernecellerne og synes at blokere cellernes maskineri. Af uklare årsager er lignende klumper forbundet med sporadisk Parkinsons sygdom.
Single Gene Mutation
Nogle genetiske variationer er små og påvirker kun et enkelt gen. Disse enkeltgenmutationer kan imidlertid have store konsekvenser, fordi de påvirker et gens instruktioner til at fremstille et protein. Enkeltgenmutationer er ansvarlige for mange sjældne arvelige neurologiske sygdomme.
For eksempel er Huntingtons sygdom resultatet af det, der kaldes en udvidet “triplet gentagelse” i huntingtin-genet. Normale gener har ofte triplet gentagelser, hvor den samme triplet aminosyrekode optræder flere gange som en stamme. Disse gentagelser er normalt harmløse.
I huntingtin-genet er triplet gentagelser på 20 til 30 gange normale. Men hos personer med Huntingtons sygdom når antallet af gentagelser op på 40 eller flere. Mutationen skaber et unormalt formet protein, som er giftigt for neuroner. Når cellerne begynder at dø, opstår symptomerne på Huntingtons sygdom – ukontrollerbare vridende bevægelser i ben og arme, tab af muskelkoordination og ændringer i personlighed og tænkning.
top
Genernes rolle i neurologiske sygdomme
De fleste af de enkelte genmutationer, der forårsager sjældne neurologiske lidelser som Huntingtons sygdom, er blevet identificeret. Derimod er der stadig meget at lære om den rolle, som genetiske variationer spiller for almindelige neurologiske lidelser og tilstande som Alzheimers sygdom og slagtilfælde. Nogle få ting står dog klart. For det første er der for de fleste mennesker et komplekst samspil mellem gener og miljø, som påvirker risikoen for at udvikle disse sygdomme. For det andet er det kendt, at når specifikke genetiske variationer som f.eks. SNP’er har indflydelse på sygdomsrisikoen, er virkningen af en enkelt variation normalt meget lille. Med andre ord har de fleste mennesker, der rammes af slagtilfælde eller Alzheimers sygdom, oplevet en uheldig kombination af mange “hits” i arvemassen og i miljøet. Endelig kan ændringer i genregulering – f.eks. ved hjælp af sRNA’er og epigenetiske faktorer – ud over ændringer i DNA-sekvensen spille en afgørende rolle i forbindelse med sygdom.
Forskere søger efter sammenhænge mellem gener og sygdomsrisiko ved at udføre to typer undersøgelser. I en genom-dækkende associationsundersøgelse (GWA) søger forskerne efter SNP’er eller andre ændringer i DNA-sekvensen ved at sammenligne genomerne hos personer (mennesker, forsøgsdyr eller celler), der har en sygdom, og personer, der ikke har sygdommen. I en anden type undersøgelse, der kaldes genekspressionsprofilering, søger forskerne efter ændringer i genekspression og -regulering, der er forbundet med en sygdom.
Både typer undersøgelser anvender ofte et apparat kaldet et DNA-mikroarray, som er en lille chip, undertiden kaldet en genchip, der er belagt med række efter række af DNA-fragmenter. Fragmenterne fungerer som sonder for DNA (i en GWA-undersøgelse) eller RNA (i genekspressionsprofilering), der er isoleret fra en blod- eller vævsprøve.
Forskerne gennemfører i stigende grad disse undersøgelser ved direkte sekventering, hvilket indebærer aflæsning af DNA- eller RNA-sekvenser nukleotid for nukleotid. Sekventering var tidligere en tidskrævende og dyr procedure, men et nyt sæt teknikker kaldet næste generations sekventering har vist sig at være en effektiv og omkostningseffektiv måde at få en detaljeret aflæsning af genomet på.
top
Generne på arbejde for bedre behandlinger og helbredelser
Læger kan ordinere DNA-baserede tests for at lede efter de mutationer, der forårsager sygdomme med enkeltgenmutationer som f.eks. Duchennes muskeldystrofi, neurofibromatose type 1 og Huntingtons sygdom. Genetiske tests bruges ofte til at bekræfte diagnosen af sygdom hos personer, der allerede har symptomer, men de kan også bruges til at fastslå tilstedeværelsen af en mutation hos personer, der er i risiko for sygdommen, men som endnu ikke har udviklet symptomer.
I laboratoriet fører GWA-undersøgelser og undersøgelser af genekspressionsprofiler til indsigt i nye muligheder for sygdomsforebyggelse, diagnose og behandling. Når forskerne identificerer et gen eller en genreguleringsvej, der er forbundet med en sygdom, afdækker de potentielle nye mål for terapi.
Forståelsen af forholdet mellem gener og komplekse sygdomme forventes også at spille en vigtig rolle i den personaliserede medicin. En dag kan mikroarray-baseret genomscanning blive en rutinemæssig metode til at vurdere en persons genetiske risiko for at udvikle sygdomme som slagtilfælde, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og visse hjernekræftformer. Forskerne håber også, at de kan udvikle skræddersyede “cocktails” af lægemidler, der er tilpasset en persons unikke genetiske profil. Forskerne mener, at disse skræddersyede lægemidler vil være langt mindre tilbøjelige end de nuværende lægemidler til at forårsage bivirkninger.
RNA-interferens (RNAi) er en teknik, der udnytter små RNA’ers evne til at ændre genekspressionen. I fremtiden kan RNAi anvendes terapeutisk til at sætte gang i et gen, der er blevet unormalt tavst, eller til at skrue ned for et gen, der er overaktivt. Der er stadig mange tekniske forhindringer, der skal overvindes, før disse former for behandlinger kan blive en realitet. Forskerne ved f.eks. endnu ikke, hvordan man bedst leverer disse molekyler til nervesystemet.
Dette er blot nogle få af de måder, hvorpå forskerne bruger ny viden om genekspression til at gøre livet bedre for mennesker med neurologiske lidelser.
top
Hvor kan jeg få flere oplysninger?
For oplysninger om andre neurologiske lidelser eller forskningsprogrammer, der finansieres af National Institute of Neurological Disorders and Stroke, kan du kontakte instituttets Brain Resources and Information Network (BRAIN) på:
BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov
top
Udarbejdet af:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
juli 2010
NINDS’ sundhedsrelaterede materiale leveres udelukkende til oplysningsformål og repræsenterer ikke nødvendigvis godkendelse af eller en officiel holdning fra National Institute of Neurological Disorders and Stroke eller et andet føderalt agentur. Råd om behandling eller pleje af en individuel patient bør indhentes ved konsultation med en læge, der har undersøgt patienten eller er bekendt med patientens sygehistorie.
Alle NINDS-fremstillede oplysninger er offentligt tilgængelige og kan frit kopieres. Angivelse af NINDS eller NIH værdsættes.