Når psykiatere udskriver en recept på et typisk antidepressivt middel som Zoloft eller Paxil, forventer de ikke, at deres patienter vil vise stor bedring i et par uger. Kliniske forsøg har imidlertid vist, at lave doser af et stof kendt som ketamin, der anvendes i højere doser som bedøvelsesmiddel og indtages rekreativt som hallucinogen (undertiden kaldet “Special K”), kan lindre symptomerne på depression i løbet af få timer. Nu har forskere fundet ud af, hvordan ketamin virker i hjernen. I den proces har de afdækket en ny molekylær vej, der er involveret i klinisk depression.

Neurovidenskabsmand Lisa Monteggia og hendes kolleger på University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas begyndte deres arbejde med ketamin ved at verificere, hvad andre forskere har vist: 30 minutter efter at have modtaget en dosis ketamin viser mus med tendens til depression en lindring af deres symptomer. Når mus, der betragtes som deprimerede, sættes i en balje med vand, opgiver de hurtigt at flygte og flyder i stedet ubevægeligt. Efter at have modtaget ketaminbehandling svømmer sådanne mus i længere tid i vandet i længere tid.

Monteggias hold gik derefter over til at forstå, hvordan stoffet påvirker hjernen. Forskerne vidste allerede, at ketamin binder sig til og blokerer en receptor i hjernen kaldet NMDAR, som udløser dets bedøvende virkninger, så Monteggias gruppe brugte andre forbindelser til at blokere NMDAR’er i musene. Som vandprøven viste, blev dyrenes depression igen mindre, så forskerne vidste, at ketamins antidepressive virkninger også var afhængige af NMDAR. Dernæst undersøgte holdet, hvordan niveauerne af visse proteiner i hjernen ændrede sig, når musene fik ketamin. Blokering af NMDAR’er med andre stoffer slukker for produktionen af nogle proteiner, men ketamin får neuronerne til at danne mere af et protein kaldet BDNF (brain-derived neurotrophic factor), rapporterer forskerne i dag online i Nature. Resultaterne tyder på et nyt sæt molekyler, som ketamin og NMDAR påvirker, og det betyder et nyt sæt molekyler, der er involveret i depression.

“Der var ingen fortilfælde for dette,” siger Monteggia. “Vi havde ingen idé om, hvorfor blokering af en NMDAR ville producere protein.” Der er to måder at aktivere NMDAR’er på. Nogle tænder, når de specifikke neuroner fyrer for at udføre en opgave – det være sig indlæring, memorering eller tænkning. Men andre NMDAR’er aktiveres blot som baggrundsstøj i hjernen. Ketamin, viste forskerne, blokerer ikke for, at hjernen aktiverer NMDAR’er, når den bruger dem til at sende en specifik besked. Men det blokerer dem for at skabe denne baggrundsstøj. Selv om forskerne længe har kendt til hjernens spontane niveau af baggrundsafbrænding af nerver, er Monteggias undersøgelse den første, der antyder en forbindelse mellem en sådan baggrundsstøj og depression.

“Det, vi antyder, er, at denne baggrundsaktivitet er vigtig”, siger Monteggia. Hun siger, at forbindelsen mellem spontan nervefyring og depression også kunne forklare, hvorfor elektrokonvulsiv terapi (også kendt som “elektrochokterapi”) lindrer depression – måske nulstiller ECT og ketamin baggrundsaktiviteten i hjernen. Desuden har Monteggias gruppe identificeret et nyt molekyle, der udfører NMDAR’ernes virkninger på spontan hjerneaktivitet. Når forskerne aktiverer dette protein, kaldet eEF2, i mus, ser de den samme hurtigtvirkende antidepressive virkning. Et lægemiddel, der er rettet mod eEF2 i stedet for NMDAR’er, kunne behandle depression, siger Monteggia.

Carlos Zarate, psykiater ved National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland, som ledede mange af de indledende undersøgelser af ketamin som antidepressivt middel, siger, at undersøgelsen går langt i afdækningen af en ny vej, der er involveret i depression. “Det giver en ny række nye mål for lægemidler, som man slet ikke har forsøgt at finde frem til.”

Og selv om ketamin bruges til kortvarig behandling af depression hos mennesker, afholder dets potentiale for misbrug lægerne fra at ordinere det på lang sigt. Et lægemiddel, der er rettet mod ketaminvejen på en anden måde, kunne tilbyde antidepressive midler uden det samme potentiale for misbrug. De næste spørgsmål, siger Zarate, er, om eEF2 er et sikkert lægemiddelmål hos mennesker, og hvilke andre veje der er involveret i depression.