I takt med den globale spredning af coronavirus ved alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS-CoV-2) – årsagen til COVID-19 – fortsætter vi med at lære mere om virkningerne af dette nye virus.

For mange respiratoriske patogener, herunder influenzavirus og respiratoriske syncytialvirus, er det de ældre, der oplever de alvorligste former for sygdom og de højeste dødsrater. For eksempel dør kun 0,4 personer for hver 10.000 amerikanere mellem 18 og 49 år af den årlige influenza for hver 10.000 amerikanere mellem 18 og 49 år. Dette tal stiger til 5,9 personer pr. 10.000 for de 65-74-årige og 47,5 personer for de over 74-årige. De fleste af disse sygdomme kan dog også have en forkærlighed for at forårsage alvorlig sygdom hos de helt unge.

I denne henseende er COVID-19 meget anderledes. Data fra relativt tidligt i COVID-19-pandemien viste en dramatisk forskel i antallet af aldersrelaterede dødsfald med en dødelighedsrate på 4,5 % for patienter på 60 år og derover mod kun 1,4 % for patienter under 60 år, mens dødeligheden for patienter under 30 år varierede fra nul til 0,19 %.

Immunosenescence

Vi er immunologer med forskningsprogrammer, der er afsat til at udvikle vacciner. Da COVID-19 har sat fokus på de ældre som den aldersgruppe, der har mest brug for en vaccine, har vi følt os nødsaget til at evaluere, hvor godt forskerne klarer sig med at skræddersy immuniseringsstrategier til denne befolkningsgruppe. Vores konklusion er, at vaccinologerne, inklusive os selv, i vid udstrækning har undladt at fokusere deres forskning på at skræddersy vaccine-teknologier til at fremkalde robuste immunresponser hos de ældre.

En afgørende faktor, der gør ældre mennesker mere modtagelige for infektionssygdomme, er det, som immunologer kalder “immunosenescens”: nedgangen i immunsystemets funktionalitet, når mennesker bliver ældre. Dette er også forbundet med en stigning i forekomsten af inflammatoriske sygdomme, fordi en ældre krop har tendens til at befinde sig i en tilstand af kronisk lav grad af inflammation. Denne “inflamm-aging” er en af grundene til, at ældre mennesker har en tendens til at udvikle mere alvorlige former for luftvejssygdomme.

Det centrale problem ved SARS-CoV-2-infektion er betændelse i luftvejene, som kan forværres hos personer, der er disponeret for kraftige inflammatoriske reaktioner.

Immunosenescens resulterer også i formindskede reaktioner på vaccination. Faktisk er årlige influenzavacciner notorisk mindre effektive hos ældre mennesker. Dette fænomen er meget vigtigt i forbindelse med den massive indsats og de massive midler, der på verdensplan investeres i den ultrahurtige udvikling af vacciner mod COVID-19.

Den kendsgerning, at ældre mennesker ikke reagerer godt på vaccinationer, er stort set blevet ignoreret i de fleste diskussioner om COVID-19-vacciner, selv om det er den gruppe, der har størst behov. Det meste af forskersamfundets erfaring med udvikling af vacciner mod enhver sygdom har været fokuseret på at vaccinere de relativt unge.

Unge mus og ældre mennesker

Her er en interessant øvelse for folk, der læser denne artikel: Find så mange originale forskningsartikler som muligt om emnet udvikling af vacciner, der har brugt dyremodeller (det kunne være for enhver sygdom). Kig derefter i underafsnittet i afsnittet “materialer og metoder” og tjek dyrenes alder. Vi blev chokeret over, hvad vi fandt.

Mus er de mest almindelige dyr, der anvendes i præklinisk vaccineforskning, og det overvældende flertal af disse er 12 uger gamle eller yngre. Det svarer til mennesker på 20 år og yngre. Det er forholdsvis meget sjældnere, at der i undersøgelser anvendes immunosenescente mus, der er mindst 18 måneder gamle og svarer til et ældre menneske.

Translationsundersøgelser, der tager lovende prækliniske opdagelser og fører dem videre til kliniske forsøg, anvender ofte ikke-menneskelige primater som f.eks. rhesusmakaker. I de fleste tilfælde er disse ca. tre til seks år gamle, hvilket svarer til et ungdoms- eller ung-voksent menneske. Den samme tendens gælder for alle andre dyr, der anvendes i vaccineforskning.

Den tidlige fase af kliniske forsøg fokuserer på vacciners sikkerhed og ikke på deres effektivitet. Derfor bliver alt for mange vacciner aldrig testet i forbindelse med aldrende immunsystemer før kliniske forsøg i fase 2 og 3. Tidspunktet for at finde ud af, at en vaccine ikke fungerer godt i forbindelse med immunosenescens, er ikke på dette ekstremt sene tidspunkt, hvor det er for sent at rette op på problemet. Denne afprøvning bør begynde i den prækliniske fase, hvor der kan følges en iterativ proces for at skræddersy en vaccine til et senescent immunsystem.

Interessant nok har mange kommercielle leverandører af dyr, der er opdrættet med henblik på forskning, ikke tilstrækkelige beholdninger af gamle dyr. Det er bekymrende, at de fleste gamle mus, der er let tilgængelige, er af C57BL/6-stammen. Dette er den mest almindelige stamme, der anvendes til forskning, og den er kendt for at have et immunsystem med en stærk tendens til effektive reaktioner mod virus.

Det er interessant, at ældre mus oplever en mere alvorlig form af SARS efter infektion, som ligner ældre mennesker. Overdreven brug af unge mus med immunsystemer, der er optimale til antivirale reaktioner, og som oplever mindre alvorlig sygdom, kunne skævvride resultaterne på en måde, der overvurderer vacciners potentiale til at fungere godt hos ældre mennesker.

Udvikling af vacciner til en vigtig befolkningsgruppe

Personer på 65 år og derover lider af de mest alvorlige tilfælde af COVID-19 og har den højeste dødelighed i forbindelse hermed. Hvis målet er at have COVID-19-vacciner klar til offentlig brug i begyndelsen af 2021, er de eneste vacciner, der har en chance, dem, der i øjeblikket er under klinisk afprøvning. Det er sandsynligt, at de fleste af disse ikke har gennemgået præklinisk optimering til en ældre befolkning, hvilket betyder, at disse COVID-19-vacciner af første generation kan give dårlige resultater hos de mennesker, der har mest brug for dem.

For COVID-19-pandemien er det for sent at gå tilbage og indarbejde disse overvejelser i den prækliniske afprøvning. Det er imidlertid bydende nødvendigt, at forskere, der stadig befinder sig i den prækliniske fase, indarbejder head-to-head-test af deres vaccinekandidater i unge dyr i forhold til ældre dyr og udvikler strategier til at optimere dem i sidstnævnte dyr. Dette vil hjælpe verden med at forberede sig på det næste udbrud af et farligt coronavirus.

For den sags skyld bør fokus på de ældre indarbejdes i andre vaccineudviklingsprogrammer, herunder programmer til behandling af kræftformer, som har den højeste forekomst hos ældre mennesker.

Der findes levedygtige strategier til at forbedre effektiviteten af vacciner hos ældre mennesker, herunder ændringer i formuleringer, doser og administrationsveje. Det tager imidlertid lang tid og kræver passende dyremodeller at gennemføre denne forskning. Det er muligt, at ældre mennesker kan have brug for fundamentalt anderledes vaccinationsregimer end yngre mennesker.

Og selv om nogle få forskere gennemfører vaccineundersøgelser på gamle dyr, er det nødvendigt, at langt flere vaccinologer tager hensyn til ældre mennesker. Dette er af stigende betydning for lande med en aldrende befolkning. Det vil betyde en ændring af den nuværende filosofi inden for vaccineudvikling og inddragelse af alder som en kritisk variabel.