Abstract

Den seneste dokumentation fra store kohortestudier tyder på, at der er en højere forekomst af kræft hos personer med type 2-diabetes (DM2). Indtil nu er de potentielle årsager til denne sammenhæng dog stadig uklare. Hyperglykæmi, det vigtigste træk ved diabetes, kan være ansvarlig for den overskydende glukoseforsyning til disse glukosehungrende celler, og det bidrager til apoptosemodstand, onkogenese og tumorcellers resistens over for kemoterapi. I betragtning af sammenhængen mellem diabetes og maligniteter bør virkningen af hyperglykæmi på kræftfremskridt hos kræftpatienter med unormalt blodglukose ikke negligeres. I denne artikel beskriver vi den rolle, som hyperglykæmi spiller i forbindelse med kræftudvikling og -behandling, og vi illustrerer, at hyperglykæmi kan bidrage til en mere ondartet fænotype hos kræftceller og føre til lægemiddelresistens. Derfor kan kontrol af hyperglykæmi have vigtige terapeutiske konsekvenser for kræftpatienter.

1. Indledning

Hyperglykæmi, eller højt blodglukose, er en tilstand, hvor der cirkulerer en for stor mængde glukose i blodet, som udvikles, når kroppen har for lidt insulin, eller når kroppen ikke kan bruge insulin korrekt. En række medicinske tilstande kan forårsage hyperglykæmi, herunder diabetes mellitus (DM) , fedme , pancreatitis , kronisk stress og kræft. Interessant nok tyder de eksisterende epidemiologiske beviser på, at alle disse hyperglykæmi-relaterede tilstande sandsynligvis er forbundet med tumorigenese eller tumorprogression . I dag fokuserer forskerne hovedsageligt på hyperglykæmiens indvirkning på øjne, nyrer, nerver og hjerte; der er kun blevet lagt lidt vægt på den rolle, som hyperglykæmi spiller i forbindelse med kræft. I betragtning af prævalensen af hyperglykæmi-relaterede tilstande, der findes hos kræftpatienter, bør forholdet mellem hyperglykæmi og kræft vække tilstrækkelig opmærksomhed.

DM er de mest almindelige medicinske tilstande, der er ansvarlige for hyperglykæmi. Hos DM-patienter stiger blodglukoseniveauet enten, fordi der er en utilstrækkelig mængde insulin i kroppen, eller fordi kroppen ikke kan bruge insulin godt. Diabetes mellitus har en nuværende prævalens på 347 millioner mennesker på verdensplan, og dette tal vil fortsat stige . Epidemiologiske beviser har tidligere antydet, at personer med diabetes har en betydeligt højere risiko for mange kræftformer . Det er blevet anerkendt, at diabetes spiller en afgørende rolle i udviklingen af maligniteter i faste organer, herunder lever- , bugspytkirtel- , kolorektal- , bryst- , endometrie- og blærecancer . Blandt disse kræftformer viser leverkræft og bugspytkirtelkræft (PC) den stærkeste sammenhæng med DM2. En nyere metaanalyse af 23 artikler påviste en 41 % stigning i kræftdødeligheden i forbindelse med endometrie-, bryst- og kolorektalcancer hos patienter med forudgående diabetes sammenlignet med normoglykæmiske personer . Mange undersøgelser har således leveret konsistente beviser for, at diabetes er forbundet med en øget risiko for kræft. I modsætning hertil forekommer diabetes hyppigere hos patienter med kræft end i den almindelige befolkning; derfor kan nyopstået diabetes være en tidlig indikator for subklinisk kræft.

I forlængelse af hyperglykæmi, som først blev rapporteret hos kræftpatienter i 1885, blev det af Warburg et al. i 1920’erne konstateret, at tumorvæv opretholder højere glukoseudnyttelsesrater end i normalt væv . Patienter med forskellige typer kræft er blevet undersøgt i mange kliniske undersøgelser for at finde beviser for abnormiteter i kulhydratmetabolismen. Det kliniske bevismateriale viste en positiv sammenhæng mellem neoplasi og samtidige abnormiteter i glukosemetabolismen. Desuden har flere grupper beskrevet specifikke cellulære mekanismer, der er forbundet med glukoseoptagelse i maligne væv . De fleste maligne væv har øget optag af fludeoxyglucose (18F) (18F-FDG) i forbindelse med en øget glykolyse- og glukosetransporthastighed. Den øgede 18F-FDG-optagelse, der er konstateret i malignt væv, hænger på en kompleks måde sammen med den proliferative aktivitet i malignt væv og antallet af levedygtige tumorceller .

Tiltagende beviser tyder på en tæt forbindelse mellem diabetes og forskellige maligniteter; de potentielle biologiske forbindelser mellem de to sygdomme er imidlertid ikke fuldstændig forstået. I betragtning af, at hyperglykæmi er det vigtigste biologiske træk ved DM og kræft, der består af glukosehungrende celler, er det ikke svært at forestille sig, at hyperglykæmi kan spille en vigtig rolle under kræftprogressionen hos kræftpatienter med DM. Her gennemgår vi den tilgængelige dokumentation for forholdet mellem hyperglykæmi og forskellige biologiske egenskaber ved kræft. Det ser ud til, at hyperglykæmi kan bidrage til en mere malign fænotype af kræftceller, herunder proliferation, apoptosehæmning, metastase, perineural invasion, kemoterapiresistens og kemoterapi-intolerance (figur 1).

Figur 1

Hyperglykæmi bidrager til maligne kræftcellefænotyper. Der er stadig flere beviser for, at der er en sammenhæng mellem kræft og diabetes mellitus. Uanset andre fælles metaboliske faktorer kan hyperglykæmi, der er det mest typiske træk ved diabetes, være en af årsagerne til at forklare forekomsten af kræft hos patienter med diabetes mellitus. Forskning viser, at hyperglykæmi kan bidrage til en øget proliferationsevne, apoptosehæmning, metastase, perineural invasion, kemoterapiresistens og kemoterapi-intolerance.

2. Hyperglykæmi og kræftcelleproliferation

Glukose er specifikt nødvendigt for at opfylde de metaboliske krav fra de hurtigt prolifererende kræftceller. Det har været kendt i mere end to årtier, at glukose er en primær drivkraft for vækst af tumorceller . Den fremmende rolle, som hyperglykæmi spiller for kræftproliferation, er ikke svær at forstå.

Hyperglykæmi er ofte ledsaget af hyperinsulinæmi hos personer med DM2. Proliferationsanalyser afslørede, at høje niveauer af glukose (11 mM) og insulin (100 ng/mL) fremmede proliferationen af tumorcellelinjerne HT29 (humant koloncarcinom), SW480 (humant kolorektalcarcinom), MCF-7 (humant bryst adenocarcinom), MDA MB468 (humant bryst adenocarcinom), PC3 (humant prostatacancer) og T24 (humant blærecarcinom) . Desuden havde tilsætning af oral glukose, insulininjektioner eller begge dele en fremmende virkning på væksten af mammatumorer hos rotter . Nylige undersøgelser viste, at insulin fremmer kræftfremskridt ved at øge kræftcellers metaboliske kapacitet . Da højt glukose og højt insulin kan inducere kræftcelleproliferation gennem forskellige mekanismer, ville det være gavnligt at kontrollere blodglukose- og insulinniveauet på et passende niveau hos kræftpatienter med DM.

Under hyperglykæmiske forhold har undersøgelser fundet ikke kun en øget ekspression af kollagenreceptoren, men også en integrin-relateret kinase og andre kinaser, der regulerer mange cellulære processer, herunder vækst og proliferation . Der er visse tegn på, at diabetes kan fremme PC-celleproliferation. Chu et al. undersøgte journalerne for resecerede PC-patienter og fandt, at forudgående diabetes er forbundet med nedsat overlevelse hos patienter, der blev reseceret for PC. Desuden kan PC med nyopstået diabetes udvise øget tumorstørrelse og nedsat overlevelse efter resektion . Da hamster H2T pancreascarcinomceller blev implanteret i kindposerne hos syriske hamstere, var tumorstørrelsen, vægten og det samlede DNA-indhold signifikant større hos dyr med diabetes, hvilket viser, at diabetes tilsyneladende fremmer væksten af PC-celler i hamsteren .

Indstiget produktion af reaktive oxygenarter (ROS) fra mitokondrier er den vigtigste årsag til hyperglykæmiske komplikationer (figur 2). Hos diabetikere resulterer hyperglykæmi i modtagelige celler i en overproduktion af superoxid fra den mitokondrielle elektrontransportkæde . Forhøjede niveauer af ROS kan føre til cellulære DNA-mutationer og kan derfor spille en vigtig rolle i starten og udviklingen af flertrins-carcinogenese. Endnu vigtigere er det, at generering af ROS var nødvendig for K-Ras-induceret forankringsuafhængig vækst gennem regulering af ERK MAPK-signalvejen .

Figur 2

Mekanismen for høj glukoseinducerede cellulære hændelser i kræftceller. Høj glukose (hyperglykæmi) genererer cellulære ROS hovedsagelig gennem mitokondriel metabolisme; forhøjede ROS aktiverer MAPK-kaskade, som forårsager cellulære hændelser ved at inducere transkription af relaterede gener. Desuden kan høj glukose inducere aktivering af proteinkinase C (PKC) gennem direkte og indirekte veje. Det spekuleres også, at højt glukoseindhold kan inducere EGF-transkription og EGFR-transaktivering, hvilket bidrager til forskellige former for biologisk adfærd hos kræftceller. Høj glukose-medieret GDNF-opregulering kan også involvere i forskellige cellulære hændelser gennem GDNF/RET-kaskaden.

Hyperglykæmi aktiverer også specifikt polyolmetabolismen med et efterfølgende fald i Na+/K++-ATPase-aktiviteten i epitelceller fra bugspytkirtelkanalen . Desuden fandt Tingstedt et al., at regenerationsgenet (REG) I-alpha-proteinet fortrinsvis blev udtrykt i kræftvæv og celler fra PC-patienter med diabetes, og overekspression af dette protein resulterede i accelereret celleproliferation og følgelig tumorvækst in vitro og in vivo . Desuden kan glukosekoncentrationen være en vigtig faktor i brystkræftcelleproliferation, og prævalensen af brystkræft er høj hos diabetespatienter. Virkningerne af glukose på brystkræftcelleproliferation blev evalueret ved at undersøge celledoblingstiden, DNA-syntese, niveauet af cellecyklusrelaterede proteiner, proteinkinase C (PKC)-isoenzymekspression og peroxisome proliferatoraktiverede receptor (PPAR)-subtyperne blev bestemt efter glukoseeksponering ved normale (5,5 mM) og høje (25 mM) koncentrationer i MCF-7 humane brystkræftceller. I MCF-7-celler stimulerede høj glukose celleproliferation som påvist ved en stigning i DNA-syntese og ekspression af cdk2 og cyclin D1. PKC-α-, PPARγ- og PPARα-proteinniveauerne blev opreguleret efter behandling med højt glukoseindhold i lægemiddelfølsomme MCF-7-celler. Disse resultater tyder på, at hyperglykæmi øger brystkræftcelleproliferation gennem accelereret cellecyklusprogression med opregulering af cdk2 og cyclin D1 . Desuden undersøgte vores gruppe celleproliferationseffekterne af glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) og dens tyrosinkinase-receptor RET-ekspression i BxPC-3- og MIA PaCa-2-celler med eksponering for forskellige glukosekoncentrationer . Proliferationen af både BxPC-3- og MIA PaCa-2-cellelinjer blev påvirket af glukose på en koncentrationsafhængig måde. Der blev påvist en sikker ekspression af GDNF og RET i begge cellelinjer. Glukosekoncentrationen kunne ændre ekspressionen af GDNF og RET på en koncentrationsafhængig måde svarende til en ændring i celleproliferationen. Opreguleringen af GDNF- og RET-ligand-receptorinteraktion kan deltage i glukoseinduceret kræftfremgang (figur 2). Desuden viste vi, at BxPC-3- og Panc-1-cellernes proliferative evne blev opreguleret af høj glukose på en koncentrationsafhængig måde. Endvidere blev den fremmende virkning af høje glukoseniveauer på EGF-transkription og -sekretion, men ikke på dets receptorer i disse PC-cellelinjer påvist ved hjælp af et EGF-neutraliserende antistof og RT-PCR. Desuden induceres EGFR-transaktivering af høje glukoseniveauer på en koncentrations- og tidsafhængig måde i PC-celler i tilstedeværelse af et EGF-neutraliserende antistof. Disse resultater tyder på, at høje glukoseniveauer fremmer PC-celleproliferation via induktion af EGF-ekspression og transaktivering af EGFR .

3. Hyperglykæmi og kræftcelleapoptose

Apoptose, en genetisk reguleret proces, der er afgørende for at opretholde individuel homøostase, er ude af kontrol i kræft. Resistens over for apoptose er et af de karakteristiske kendetegn ved kræftceller . Høj glukosetilstand er let at fremkalde apoptose i normale celler . Glukosemetabolisme beskytter imidlertid kræftceller mod cytokrom C-medieret apoptose .

Nylige in vitro-undersøgelser tyder på, at en vigtig mekanisme for øget glukosemetabolisme i carcinomceller involverer overekspression af transmembran glukosetransportører . Ændringer i glukosemetabolismen er også blevet fundet i mange tumorer, hvilket medfører en øget produktion af laktat . Forhøjet laktat i kræftceller indikerer et skift i glukosemetabolismen fra aerob til anaerob udnyttelse af glukose, hvilket først blev beskrevet af Warburg (1956). Den moderne molekylærbiologi har ført til en renæssance for Warburg-effekten . En permanent stigning i den anaerobe glukoseudnyttelse i primære tumorer er et kendetegn for mere aggressive tumorceller . Reduceret mitokondriel respiration og en øget omdannelse af glukose til laktat kombineret med øget laktatsekretion er forbundet med forsuring af en tumor og dens omgivelser . Denne tilstand bliver til en fordel for tumorceller med modstandsdygtighed over for acidose som følge af øget H+ -transporteraktivitet (f.eks. Na+/H+ -udveksler) . I ikke-maligne væv er et surt mikromiljø imidlertid normalt giftigt for pattedyrceller, hvilket typisk resulterer i apoptose gennem aktivering af caspaser .

Metformin, et oralt antidiabetisk lægemiddel i biguanidklassen, er det foretrukne førstevalgsmedicin til behandling af DM2. De apoptosefremmende virkninger af metformin på forskellige kræftformer (f.eks. æggestokkræft, brystkræft og lungekræft) ved forøgelse af apoptotiske gener er tidligere blevet påvist . Imidlertid blev metformin-induceret kræftcelleapoptose forhindret under højglukoseforhold i en carcinogen-induceret gnavermodel af mammatumorigenese . Disse data tyder på, at hyperglykæmi kan beskytte kræftceller mod apoptoseprocessen, og at manglende opretholdelse af glukosehomeostase således kan fremme en mere aggressiv kræftfænotype.

4. Hyperglykæmi og metastase af kræftceller

Metastase, som anses for at være et afgørende skridt i udviklingen af kræft, udgør det største problem for kræftbehandling og er hovedårsagen til kræftrelaterede dødsfald. Epidemiologiske undersøgelser viste, at fjernmetastase er ansvarlig for næsten 90 % af dødsfald som følge af kræft .

Siden metastase er blevet undersøgt, er der blevet foreslået modeller og begreber om, hvordan den metastatiske sygdomsproces fungerer . Disse omfatter en “frø og jord”-hypotese, hvor en population af tumorceller opfattes som frø, der kræver et egnet organmikromiljø, kaldet “jord”, for at overleve uden for den primære tumor og vokse som metastaser . På det primære tumorsted omdanner de omdannede kræftceller sig til en invasiv fænotype for at trænge igennem tumorstromaet og komme ind i blodcirkulationen eller lymfesystemet via intravasation. I sekundære læsioner skal der derefter etableres en behagelig præmetastatisk niche for de rejsende “frø”, der danner makrometastaser.

Reneste undersøgelser viste, at hyperglykæmi er forbundet med metastase og kan bidrage til at reengineere kræftceller i primære læsioner. En epidemiologisk undersøgelse viste, at hos kræftpatienter med DM2 eller hyperglykæmi er andelen af tumorrecidiv, metastase eller dødelig udgang højere end hos patienter uden metabolisk sygdom . Desuden hæmmer metformin, det mest anvendte antidiabetiske lægemiddel, cellemigration og invasion ved at dæmpe kræftstamcellefunktionen (CSC) ved at deregulere miRNA’er, herunder let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b og miR-200c, som typisk er tabt i PC . Desuden regulerer metforminbehandling også fænotypen af CD44+/CD24- brystkræftstamceller ved at nedsætte ekspressionen af vigtige EMT-faktorer, herunder transkriptionsfaktorerne ZEB, Twist og Slug og cytokinet TGF-beta .

Vairaktaris et al. undersøgte det molekylære grundlag for forbindelsen mellem oral cancer og diabetes (type I) i en rottemodel induceret ved en enkelt intraperitoneal injektion af streptozotocin opløst i saltvandsbuffer . Denne gruppe observerede, at selv om ekspression af E26 transformationsspecifik-1 (ets-1) blev observeret hos diabetiske og normale rotter, var ekspressionen højere hos diabetiske end hos normale rotter i forskellige kræftstadier. Det er almindeligt anerkendt, at ets-1 koder for en transkriptionsfaktor, der er involveret i den transkriptionelle regulering af flere gener, der er involveret i tumorinvasion og metastase, såsom collagenase I, stromelysin og urokinase plasminogenaktivator . Ets-1 er blevet impliceret i human oral squamous cell carcinoma (OSCC), og ets-1 niveauer synes at korrelere godt med graden af invasivitet og metastase .

I de seneste år har den epithelial-mesenkymale overgang (EMT) fået tilstrækkelig opmærksomhed i metastase. Kræftceller, der gennemgår EMT, opnår invasive egenskaber og kommer ind i det omgivende væv, hvilket fører til skabelse af et egnet mikromiljø for kræftproliferation og metastase . Stadig flere data og undersøgelser har undersøgt forholdet mellem EMT og hyperglykæmi, hovedsagelig med fokus på diabetisk nyreskade , diabetisk vaskulær sygdom og peritonealdialyse . Desværre har der kun været lidt opmærksomhed på den rolle, som hyperglykæmi spiller i forbindelse med induktion af kræftcellers EMT-fænotype. Vores resultater viste, at høj glukose kunne øge produktionen af ROS i PC-cellelinjerne BxPC-3 og Panc-1, hvilket yderligere fører til cellemotilitet og invasivitet . Vi antog, at hyperglykæmi letter PC-metastase ved EMT-induktion og vaskulær ødelæggelse via oxidativ stress .

5. Hyperglykæmi og perineural invasion i kræft

Perineural invasion (PNI) er defineret som tilstedeværelsen af kræftceller inden for de epineurale, perineurale og endoneurale rum i neuronalpladen og omkring nerverne . PNI er en særskilt patologisk enhed, der kan observeres i fravær af lymfatisk eller vaskulær invasion, og den er forbundet med aggressiv tumoradfærd og dårligere klinisk resultat . Nylige undersøgelser har vist, at hyperglykæmi kan fremme PNI i flere kræftformer, især pancreascarcinom .

Mekanismen for PNI i kræft er uklar . Der er to fremtrædende teorier, herunder “stien med lav modstand”. Der er tre mangelfulde steder omkring perineurium: nær nerveenden, på det sted, der invaderes af de blodkar, der er til stede i nerverne, og på det sted, der invaderes af den retikulære fiber . Mange tidligere undersøgelser antog, at tumorceller vokser langs “vejen med lav modstand”, og at denne vej tjener som en rute for deres fjernvandring . En anden mulig forklaring på PNI i PC er gensidige signaleringsinteraktioner. For nylig har undersøgelser vist, at PNI kan involvere gensidige signalinteraktioner mellem tumorceller og nerver. Disse invaderende tumorceller kan have erhvervet evnen til at reagere på proinvasive signaler i det perifere nervemiljø . Påvisningen af øgede neurotrofiske faktorer såsom nervevækstfaktor (NGF), gliacellelinieafledt neurotrofisk faktor (GDNF), hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF), neurale celleadhæsionsmolekyler (NCAM), myelin-associeret glycoprotein (MAG) og kemokiner i intrapancreatiske nerver og tumorceller og deres receptorer på tumorceller har ført til øget opmærksomhed på disse molekyler i de seneste år . NGF og dets receptor TrkA er de mest almindeligt observerede af disse faktorer. Receptor-ligand-parret er overudtrykt i PC-cellelinjer og perineurium i perifere nerver. Bindingen af NGF til TrkA fører til aktivering af p44/42 MAPK-signalvejen, fremme af kræftcellevækst, øget invasivitet og metastase og i sidste ende PNI-mediering .

En nylig undersøgelse af 61 resecerede bugspytkirteltumorer anvendte histopatologi til at undersøge mange på hinanden følgende sektioner af tumorprøver, og undersøgelsen rapporterede en PNI-rate på 86,9 % (53/61) hos PC-patienter. Diabetiske patienter 93,75 % (15/16) havde en signifikant højere frekvens af PNI end ikke-diabetiske patienter 84,44 % (38/45) . En stor retrospektiv undersøgelse af 544 kirurgisk resected pancreatic ductal adenocarcinom patienter observerede lignende resultater . Diabetes eller nedsat glukosetolerance er ofte til stede samtidig hos patienter med PC og er forbundet med en dårligere prognose . Nerveskader er en velkendt komplikation ved diabetes og er karakteriseret ved neuroinflammation . Hyperglykæmi i diabetes kan forårsage op til en firedobbelt stigning i neuronale glukoseniveauer . Hvis der forekommer vedvarende episoder af hyperglykæmi, fører intracellulær glukosemetabolisme til neuronal skade . Det er tænkeligt, at et øget niveau af oxidativt stress og proinflammatoriske faktorer under hyperglykæmiske forhold forårsager nerveskader og et inflammatorisk respons , som samtidig fremmer kræftcellers spredning, migration og metastase . Li et al. afslørede, at nerveskader og regeneration samtidig forekommer i tumormikromiljøet hos PC-patienter med hyperglykæmi; denne samtidige forekomst kan forværre processen med perineural invasion. Den unormale ekspression af NGF og p75 kan også være involveret i denne proces og efterfølgende føre til en lavere kurativ operationsrate . I nyere undersøgelser fandt forskere, at nerveinvasion var afhængig af GDNF-sekretion og mitogen-aktiveret proteinkinaseaktivitet. GDNF-coreceptorerne RET og GFRα1 blev i høj grad udtrykt i humane bugspytkirtelkarcinomer af den samme population af celler . Glukosekoncentrationer kunne ændre ekspressionen af GDNF og RET på en koncentrationsafhængig måde, og hyperglykæmi kunne opregulere interaktionen mellem GDNF og RET-ligandreceptoren .

Samlet set kunne hyperglykæmi fremme PNI i flere kræftformer, især pancreascarcinom. Højt glukose forårsagede demyelinisering og axonal degeneration af nerver, hvilket letter kræftcelleinvasionen i nerver og forbedrede interaktioner mellem nerve- og kræftceller ved at øge ekspressionen af cytokiner som GDNF.

6. Hyperglykæmi i kræftbehandling

Ud over virkningerne af hyperglykæmi på tumorcellers biologiske adfærd er forekomsten af forbigående hyperglykæmi under induktionskemoterapi blevet observeret, og eksisterende beviser afslørede en anden rolle for hyperglykæmi i tumorbehandling. Der var beviser for, at hyperglykæmi under kemoterapi for hæmatologiske og solide tumorer er korreleret med øget toksicitet ; det ser således ud til, at en bedre glykæmisk kontrol under kemoterapi kan forbedre toksiciteten og resultatet for kræftpatienter. Desuden gav hyperglykæmi resistens over for kemoterapi for brystkræft, men ikke for ikke-maligne celler, og denne resistens blev overvundet ved at hæmme fedtsyresyntase (FAS) eller ceramidproduktion .

Det har været kendt, at DM-patienter ofte var ledsaget af en forstyrrelse i den cellulære medfødte immunitet , og det forringede immunrespons kan bidrage til den ineffektive kemoterapeutiske behandling af kræftpatienter. I de sidste par år har epidemiologiske og laboratoriemæssige beviser vist, at nogle antidiabetiske farmakoterapier udviste fremragende virkninger til forebyggelse og behandling af kræft, såsom metformin . Selv om nogle undersøgelser har afsløret forskellige molekylære mekanismer for hypoglykæmiske midler og deres kræftbekæmpende virkninger, bør vi ikke negligere deres glukosesænkende virkninger under kræftbehandling, fordi de fleste maligniteter består af glukosehungrende celler. Samlet set kan en kontrol af hyperglykæmi have vigtige terapeutiske konsekvenser for kræftpatienter. Imidlertid er hyperglykæmiens rolle i kræftbehandling og den nøjagtige mekanisme fortsat uklar; der er således behov for yderligere undersøgelser på dette område.

7. Konklusion og fremtidige retningslinjer

Tiltagende dokumentation har vist en høj forekomst af forskellige maligniteter hos patienter med DM2. Selv om de fælles forbindelser mellem DM2 mellitus og kræft er blevet observeret i lang tid, er de mulige faktorer, der ligger til grund for kræftrisiko og dødelighed i denne højrisikopopulation, fortsat usikre. I denne gennemgang diskuterede vi virkningerne af hyperglykæmi, som er det vigtigste kendetegn ved diabetes mellitus, på forskellige kræftbiologiske adfærdsmønstre og kræftbehandling. Ud over at give rig næring til tumorvækst direkte kan forhøjet glukoseniveau også inducere aktivering af nogle signalveje, som alle spiller vigtige roller i kræftfremskridt. Endvidere kan hyperglykæmiaconferere resistens og intolerance over for kemoterapi. I betragtning af hyperglykæmiens vidtrækkende virkning og kompleksiteten af mikromiljøet bør hyperglykæmiens virkning på hele systemet og hver enkelt komponent i et tumormikromiljø ikke negligeres, når man undersøger forholdet mellem kræft og diabetes mellitus. De eksisterende beviser tyder imidlertid på, at behandlinger med hyperglykæmi kan have vigtige terapeutiske konsekvenser for kræftpatienter.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.

Autors bidrag

Wanxing Duan og Xin Shen bidrog ligeligt til dette arbejde.

Anerkendelse

Dette arbejde blev støttet af bevillinger fra National Natural Scientific Foundation of China (nr. 81172360 til Qingyong Ma og nr. 81201824 til Xuqi Li).