PROPHYLAKTISK TERAPI TIL REDUKTION AF POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONER

Baseret på en analyse af prædisponerende faktorer er den mekanisme, der primært er ansvarlig for postoperative komplikationer efter pancreaskirurgi, tilstedeværelsen af proteolytiske fordøjelsesenzymer. Denne risikofaktor kan potentielt kontrolleres ved at hæmme den eksokrine sekretion fra pancreas og især ved at reducere protease-koncentrationen. Undersøgelser på frivillige har vist, at farmakoterapi med somatostatin-14 kan have en betydelig indvirkning på den pankreatiske protease-sekretion.12,13 Klempa og kolleger14 introducerede først konceptet om at hæmme gastrointestinal sekretion for at reducere postoperative komplikationer i 1979 i et ukontrolleret forsøg med et begrænset antal patienter. Foreløbige data fra denne undersøgelse tydede på, at kontinuerlig intravenøs infusion af somatostatin-14, en potent hæmmer af gastrointestinal sekretion, reducerede forekomsten af postoperative komplikationer, når den blev administreret perioperativt til patienter, der gennemgik Whipple’s procedure.14

Somatostatin-14 og dets analoger

Somatostatin-14, et hormon med 14 aminosyrer, er veletableret som en potent hæmmer af gastrointestinal sekretion, idet det hæmmer både endokrin og exokrin pancreassekretion og også sekretion af forskellige hormoner, herunder cholecystokininin, vasoaktivt intestinal polypeptid, sekretin og gastrointestinal polypeptid. Desuden har somatostatin-14 vist sig at have yderligere regulerende virkninger ved at reducere gastrointestinal motilitet, gastrisk sekretion, tømning af galdeblæren og pancreatisk blodgennemstrømning.15-18 Den fysiologiske aktivitet af somatostatin-14 kan have en betydelig indvirkning på forebyggelse af pancreasrelaterede postoperative komplikationer. Hæmning af gastrointestinal sekretion vil reducere både mængden af udskilt væske og indholdet af vævsdestruerende enzymer. Desuden vil en reduktion af blodgennemstrømningen sandsynligvis mindske risikoen for alvorlige blødninger, selv om dette kan være skadeligt for helingen efter operationen. Somatostatin-14 stimulerer også det reticuloendotheliale system, hvilket resulterer i øget fagocytisk aktivitet, som kan beskytte mod sepsis.19

Den syntetiske somatostatinanalog octreotid er et octapeptid, der blev udviklet for at forlænge halveringstiden for det oprindelige hormon. Halveringstiden for octreotid er blevet forlænget til ca. 113 minutter efter en enkelt subkutan injektion,17 sammenlignet med 1-2 minutter for somatostatin-14.18 Octreotid har en lignende virkemåde og kliniske virkninger som somatostatin-14, formidlet gennem interaktion med somatostatinreceptorer (SSTR’er) (gennemgået af Jenkins19 og Lamberts og kolleger20). Til dato er der identificeret fem SSTR-subtyper, og mens somatostatin-14 binder til alle fem med høj affinitet, har oktreotid kun ringe eller ingen virkning på SSTR 1 og 4, en moderat virkning på SSTR 3 og kun høj bindingsaffinitet for SSTR-subtyperne 2 og 5.21-24 En undersøgelse af Buscail og kolleger25 har undersøgt ekspression af somatostatinreceptorsubtyper i normale humane væv eller cellelinjer af pancreatisk oprindelse ved hjælp af reverse transkriptase-polymerasekædereaktion. Der blev påvist heterogen ekspression af sst1, sst2, sst4 og sst5; sst3 blev dog sjældent eller ikke udtrykt.

Den profylaktiske anvendelse af oktreotid til forebyggelse af postoperative komplikationer efter pancreaskirurgi er blevet undersøgt i en række randomiserede, blinde, kontrollerede, multicenterforsøg1,26-29 og også i et randomiseret, åbent forsøg.30 Derimod er der betydeligt færre data til rådighed om brugen af somatostatin-14 i perioperativ profylaktisk behandling. Dette kan skyldes den fremherskende opfattelse, at oktreotid, der administreres ved subkutan injektion tre gange dagligt, på grund af sin forlængede halveringstid er mere praktisk end en kontinuerlig somatostatin-14-infusion. Der har til dato kun været ét multicenter, randomiseret, placebokontrolleret forsøg, der har vurderet effekten af somatostatin-14 til forebyggelse af komplikationer efter Whipple’s procedure.31

Klinisk erfaring med octreotid

Fire prospektive, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede multicenterforsøg er blevet udført efter en lignende protokol.1,26-28 Patienter med malign sygdom eller kronisk pancreatitis, hos hvem abdominal kirurgi var påkrævet (pancreasresektion eller anastomose af pancreasgangene), blev tilfældigt tildelt enten octreotid 100 μg tre gange dagligt eller placebo, begge administreret en time før operationen ved subkutan injektion og opretholdt i syv dage. Definitionerne af postoperative komplikationer var ens (om end ikke identiske) og er opsummeret i tabel 2; de er præsenteret i detaljer andetsteds.1,26,27,34

Undersøgelsen af B)chler et al (1992)26

Denne undersøgelse rekrutterede patienter fra 18 tyske centre, og forsøgspersonerne blev stratificeret i to risikogrupper for udvikling af postoperative komplikationer. Som tidligere omtalt kan den underliggende sygdom og bugspytkirtelkonsistensen påvirke resultatet af operationen. Patienter med pancreatiske eller periampullære tumorer (blødt pancreas) blev klassificeret som højrisiko og patienter med kronisk pancreatitis (fibrotisk pancreas) blev klassificeret som lavrisiko. I alt 246 patienter, der opfyldte adgangskriterierne, blev randomiseret til behandlingsgrupper (oktreotid n=125) og placebo (n=121). Patienterne i begge grupper var godt matchet med hensyn til alder, køn, operationstype og underliggende sygdom. De udførte procedurer omfattede: Whipple’s procedure (61,8 %), duodenumbesparende pancreashovedresektion (19,5 %), venstre pancreasresektion (12,6 %), pancreaticojejunostomi (3,3 %), enucleation (1,2 %) og andet (1,6 %).

Resultaterne af undersøgelsen er opsummeret i tabel 3. Samlet set var dødeligheden 4,5 % inden for 90 dage efter operationen, uden signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne. De hyppigst rapporterede komplikationer var pankreasfistler (27,6 %), lungeinsufficiens (11,4 %), blødning (8,9 %), absces (8,1 %), væskeansamling (6,9 %), lækage af anastomose (5,3 %), chok (5,3 %), sepsis (3,7 %), postoperativ pankreatitis (1,6 %) og nyreinsufficiens (1,2 %). Den samlede komplikationsrate og hyppigheden af pancreasfistel, absces, sepsis, lungeinfektion og postoperativ pancreatitis var lavere hos de octreotidbehandlede patienter end hos dem, der fik placebo, ligesom serumniveauet af pancreasenzymer var lavere hos dem, der fik pancreatitis. I stratificerede risikogrupper var den samlede komplikationsrate signifikant (ph0,01) reduceret hos højrisikopatienter, der modtog octreotid, i forhold til placebo (38 % v 65 % for henholdsvis octreotid og placebo). Mens en lignende tendens blev observeret hos lavrisikopatienter, nåede forskellen i den samlede komplikationsrate ikke op på signifikans. Forekomsten af fisteldannelse blev reduceret hos højrisikopatienterne (24 % i octreotidgruppen v. 41 % i placebogruppen) og i den samlede patientpopulation (18 % i octreotidgruppen v. 38 % i placebogruppen). Octreotid blev vist at være veltolereret, og forekomsten af mindre bivirkninger var sammenlignelig mellem grupperne. Forfatterne konkluderede, at perioperativ indgift af oktreotid reducerer typiske postoperative komplikationer, og at virkningerne af behandlingen var mest markante hos højrisikopatienter.

Undersøgelsen af Pederzoli et al (1994)1

Patienter med pancreas- eller periampullært karcinom eller kronisk pancreatitis blev rekrutteret fra 20 italienske centre. Ligesom i B)chler et al’s undersøgelse blev forsøgspersonerne stratificeret som høj eller lav risiko i henhold til den underliggende sygdom og den deraf følgende konsistens af bugspytkirtlen. I alt 252 patienter blev randomiseret til behandlingsgrupper (oktreotid n=122) og placebo (n=130). Patienterne i begge grupper var homogene med hensyn til alder, køn, operationstype og underliggende sygdom. De udførte procedurer omfattede: Whipple’s procedure (39,7 %), pancreaticojejunostomi (26,2 %), venstre pancreasresektion (23,8 %), enucleation (5,6 %), intermediær resektion (2,8 %) og duodenumbesparende pancreashovedresektion (2 %).

Den samlede mortalitet var 2,8 % inden for en postoperativ periode på 90 dage, og der blev ikke konstateret nogen signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne (tabel 3). Samlet set var hyppigheden af komplikationer signifikant lavere hos de octreotidbehandlede patienter end hos dem, der fik placebo (ph0,01), og forekomsten af fisteldannelse var reduceret (9% i octreotidgruppen mod 18% i placebogruppen). Noget overraskende og i modsætning til resultaterne fra B)chler og kolleger26 nåede den generelle tendens til reduktion af komplikationer dog kun signifikans hos lavrisikopatienter (ph0,05). De hyppigste komplikationer, der blev rapporteret i henholdsvis octreotid- og placebogruppen, var pankreasfistler (9 % v 18 %), væskeansamling (6,6 % v 10 %), sepsis (1,6 % v 6,1 %), lækage af anastomose (3,3 % v 3,8 %) og abscesser (2,5 % v 4,6 %). Octreotid blev generelt godt tolereret, selv om der blev rapporteret moderate til alvorlige bivirkninger hos fire patienter efter octreotidbehandling, hvilket førte til, at behandlingen blev afbrudt i et tilfælde på grund af febril udslæt. Forfatterne konkluderede, at oktreotid reducerede komplikationerne i forbindelse med elektiv pancreaskirurgi.

Undersøgelsen af Montorsi et al (1995)27

Dette multicenterforsøg omfattede 278 patienter: 54 blev droppet fra undersøgelsen – 50 på grund af fremskreden neoplastisk sygdom, der krævede palliativ kirurgi, og fire krævede total pancreatektomi. Histologiske fund af de resecerede prøver afslørede et flertal af pancreatiske og periampullære karcinomer (64,3 %). Abdominale neoplasmer (17,1 %), kronisk pancreatitis (8 %), endokrine tumorer (6,5 %) og diverse tilstande (3,7 %) tegnede sig for resten af patienterne. Da andelen af patienter med kronisk pancreatitis var relativt lav, blev der ikke foretaget nogen risikostratificering. I alt 218 patienter blev randomiseret til behandlingsgrupper (oktreotid n=111) og placebo (n=107). Patienterne i de to grupper var sammenlignelige med hensyn til alder, køn, operationstype og underliggende sygdom. De udførte procedurer omfattede: Whipple’s procedure (39,9 %), duodenumbesparende pancreashovedresektion (25,7 %), venstre pancreasresektion (24,8 %), subtotal pancreatektomi (5,5 %), enucleation (2,3 %) og andet (1,8 %).

Resultaterne af undersøgelsen er opsummeret i tabel 3. Den samlede dødelighed var 6,9 % inden for en postoperativ periode på 60 dage, uden signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne. Hyppigheden af både globale komplikationer og dannelse af pancreasfistler var signifikant reduceret i octreotidbehandlingsgruppen i forhold til dem, der fik placebo (ph0,05). De hyppigste komplikationer, der blev rapporteret i henholdsvis octreotid- og placebogruppen, var pancreasfistler (9 % v 20 %), blødning (7,2 % v 8,4 %), anastomoselækage (2,7 % v 8,4 %), væskeansamling (1,8 % v 8,4 %) og absces (3,6 % v 2,8 %). Igen blev oktreotid generelt godt tolereret med en lav forekomst af bivirkninger (2,8 %) jævnt fordelt mellem de to behandlingsgrupper. Forfatterne konkluderede, at octreotid var i stand til at reducere forekomsten af pancreasfistler og andre stumprelaterede komplikationer i statistisk signifikant grad.

Studiet af Friess et al (1995)28

I modsætning til de tidligere beskrevne forsøg fokuserede dette studie på lavrisikopopopulationen, og der blev kun rekrutteret patienter med kronisk pancreatitis, der krævede pancreasresektion eller anastomose af pancreasgangen. I alt 247 forsøgspersoner fra 19 kirurgiske afdelinger i Tyskland blev evalueret og randomiseret til behandling (oktreotid n=122) og placebo (n=125). Patienterne i begge grupper blev matchet med hensyn til alder, køn, operationstype og underliggende sygdom. De udførte procedurer omfattede: Whipple’s procedure (28 %), pancreaticojejunostomi (25 %), venstre pancreasresektion (22 %), duodenumbesparende pancreashovedresektion (22 %) og andet (3 %).

Den samlede mortalitet var 1,2 % inden for 90 dage efter operationen, uden signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne (tabel 3). Den samlede komplikationsrate blev signifikant reduceret efter octreotidbehandling sammenlignet med placebo (16,4 % v 29,6 %; ph0,007). De hyppigste komplikationer, der blev rapporteret i henholdsvis octreotid- og placebogruppen, var pancreasfistler (9,8 % v 22,4 %), væskeansamling (3 % v 9,6 %), lungeinsufficiens (6,5 % v 2,4 %) og blødning (5,7 % v 3,2 %). I denne undersøgelse nåede reduktionen i fisteldannelse og væskeansamling statistisk signifikans (ph0,05). Octreotid blev vist at være veltolereret, og forekomsten af mindre bivirkninger var sammenlignelig mellem grupperne. Denne undersøgelse viste, at octreotid, når det anvendes perioperativt, reducerede risikoen for postoperative komplikationer efter større operationer for kronisk pancreatitis betydeligt.

Undersøgelsen af ARC-AURC (1997)29

Dette multicenter, prospektive, randomiserede, kontrollerede forsøg blev gennemført i Frankrig og rekrutterede 230 patienter fra 21 institutioner. Denne undersøgelse er imidlertid kun blevet offentliggjort som et abstract, og detaljerne om undersøgelsesprotokollen og -designet er begrænsede. Patienterne blev stratificeret efter graden af pankreatisk fibrose, som højrisiko (ikke-fibrotisk) og lavrisiko (fibrotisk). Efter randomisering fik 122 patienter octreotid 100 μg tre gange dagligt i 10 dage, indledt før operationen, og 108 patienter fik ikke octreotid. Disse to grupper var homogene med hensyn til underliggende patologi, pancreatisk konsistens og type af udført anastomose. Den udførte kirurgi var: pancreasoduodenektomi (77 %) og splenopancreatisk resektion (23 %).

Resultaterne er opsummeret i tabel 4. Den samlede dødelighed var 10 % uden signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne. Konsistensen af pancreasvævet viste sig at have en signifikant effekt på fisteldannelsesraten; 35 % i den ikke-fibrotiske mod 14 % i den fibrotiske pancreas (ph0,01). Den samlede komplikationsrate hos højrisikopatienter efter operation blev reduceret i octreotidbehandlingsgruppen efter både Whipple’s procedure (17 % v 45 %; ph0,04) og pancreaticojejunostomi (24 % v 41 %; ph0,06). Hos patienter med blødt pancreasvæv, der gennemgik Whipple-resektion, var forekomsten af pancreasfistler hos patienter, der modtog oktreotid, reduceret (12 % i oktreotidgruppen v 28,5 % i kontrolgruppen), men ikke i signifikant grad (ph0,07). Det blev konkluderet, at oktreotid kan være til gavn for patienter med en ikke-fibrotisk bugspytkirtel, der gennemgår Whipple-operationen, ved at reducere risikoen for postoperative komplikationer.

Den enkelte institution, åben undersøgelse af Lowy et al (1997)30

Denne undersøgelse omfattede forsøgspersoner med pancreatisk eller periampullært karcinom, og bekræftede tilfælde af kronisk pancreatitis blev udelukket. Der blev rekrutteret færre patienter end i de tidligere forsøg; i alt 110 patienter, der randomiseres til at modtage oktreotid (n=57) eller ingen behandling (n=53). Patienterne i begge grupper var homogene med hensyn til alder, køn, operationstype og underliggende sygdom. Alle patienter fik pancreasoduodenektomi, herunder distal gastrektomi, og der blev ikke foretaget pylorusbevaring. I modsætning til de andre undersøgelser fik patienterne octreotid 150 μg i fem dage (i stedet for 100 μg tre gange dagligt i syv dage). Desuden blev præoperativ kemoradiation administreret til henholdsvis 46 % og 38 % af de octreotidbehandlede og kontrolgrupperne; og intraoperativ elektronstrålebehandling blev administreret til henholdsvis 60 % og 57 %. Desuden blev administration af undersøgelsesmedicin ikke indledt før umiddelbart efter operationen eller ved ankomsten til kirurgisk intensivafdeling. Patienterne blev kun fulgt op til den 30. postoperative dag i stedet for over en længere periode (60-90 dage), som beskrevet i tidligere forsøg.1,26-28 Lowy et al anvendte også forskellige definitioner; pankreasanastomoselækage blev klassificeret som dræning af amylaseret væske (koncentration g2,5 gange den øvre grænse for normalværdi for serumamylase) i forbindelse med feber (g38°C), leukocytose (antal hvide blodlegemer g10 000/l), sepsis eller behov for perkutan dræning af amylaseret væske. En biokemisk anastomoselækage blev defineret som et forhøjet niveau af amylase (koncentration g2,5 gange den øvre grænse for normalværdi for serumamylase) i drænvæske på eller efter den tredje postoperative dag, som var asymptomatisk og opløstes spontant.

Resultaterne af undersøgelsen er opsummeret i tabel 4. En patient i oktreotidgruppen døde i løbet af forsøget. Hyppigheden af globale komplikationer (oktreotid 30 % v kontrol 25 %) og fisteldannelsesfrekvensen (oktreotid 12 % v kontrol 6 %) var sammenlignelige i de to grupper, om end de var lidt forhøjede i oktreotidgruppen i begge tilfælde. Desuden blev der ikke konstateret nogen signifikant reduktion i hospitalsopholdstiden. Octreotid blev generelt godt tolereret, selv om 11 % af de octreotidbehandlede patienter havde brug for mere end 21 dages hospitalsophold postoperativt på grund af forsinket tilbagevenden af den gastrointestinale funktion, hvilket manifesterede sig som dårlig mavetømning og intolerance over for enteral ernæring. Det blev konkluderet, at oktreotid ikke gav nogen fordel med hensyn til at forebygge anastomoselækage efter Whipple’s procedure.

Kritisk analyse af oktreotidundersøgelserne

Rationaletningen bag brugen af somatostatin-14 eller dets analogt oktreotid til at forebygge postoperative komplikationer efter pancreaskirurgi er baseret på en evne til at reducere pancreas- og andre gastrointestinale sekretioner. Multicenter, prospektive, dobbeltblindede, randomiserede forsøg1,26-29 viste alle, at oktreotid har evnen til at reducere den samlede komplikationsrate efter kirurgi betydeligt. Selv om disse resultater synes lovende, kan aspekter af udformningen og fortolkningen af resultaterne af disse undersøgelser kritiseres.

Fra et metodologisk synspunkt blev alle postoperative komplikationer inkluderet og analyseret samlet, uden kommentar med hensyn til deres kliniske relevans og mulige sammenhæng med pancreas- og anastomoselækage. Selv om disse fem undersøgelser alle rapporterede, at behandling med oktreotid reducerede den postoperative komplikationsrate, var det overraskende, at fordelen, i betragtning af virkningsmekanismen, syntes mindre indlysende, når hændelser i forbindelse med pancreassekretion blev betragtet isoleret set. Mens alle forsøg viste et fald i forekomsten af pancreatiske fistler, blev reduktionen kun rapporteret som signifikant i undersøgelserne af Montorsi og kolleger27 (9 % octreotid mod 19,6 % placebo; ph0,05) og Friess og kolleger28 (9,8 % octreotid mod 22,4 % placebo; ph0,05). I undersøgelserne af B)chler og kolleger26 og Pederzoli og kolleger1 indgik denne analyse imidlertid ikke i forsøgsdesignet, selv om dataene i begge tilfælde syntes at repræsentere en ændring af signifikant størrelsesorden. Der blev ikke påvist nogen signifikant reduktion i dødeligheden efter behandling med octreotid, selv om det skal bemærkes, at dødeligheden var lav i alle placebogrupperne (0,4-10%).

En anden potentiel metodologisk ulempe, der kan blive accentueret i multicenterforsøg, er inddragelse af mange kirurger, der udfører flere forskellige typer af indgreb. Tidligere logiske regressionsundersøgelser har klart vist, at erfaringen hos den kirurg, der udfører Whipple-proceduren, er forbundet med færre pankreasfistler.2,35 Dette problem blev behandlet af Lowy og kolleger30 , som anvendte en standardiseret teknik, og Montorsi og kolleger27 , som anvendte en enkelt rekonstruktionsteknik efter resektion, hvilket reducerede potentialet for bias. Sidstnævnte forfattere påpegede desuden, at forsøget af B)chler og kolleger26 omfattede brugen af en polymerharpiks i 16 % af patientpopulationen, hvilket har været forbundet med en højere rate af fisteldannelse.

De fleste undersøgelser tog højde for effekten af pancreas morfologi ved enten at udelukke patienter med kronisk pancreatitis eller stratificere patienterne efter risiko; malign sygdom som høj risiko og kronisk pancreatitis som lav risiko.1,26,29 Der blev ikke foretaget stratificering i Montorsi og kollegers forsøg27 , men patienter med kronisk pankreatitis udgjorde en lille andel af den samlede undersøgelsespopulation. Friess og kolleger28 fokuserede imidlertid på lavrisikogruppen og rekrutterede kun patienter med kronisk pankreatitis. I betragtning af den undersøgte patientpopulation er det noget overraskende, at den rapporterede forekomst af fisteldannelse var så høj som 22 % i placebogruppen i denne undersøgelse. B)chler og kolleger26 påviste, at effekten af octreotidbehandling var mest markant i højrisikogruppen, hvor der blev observeret en signifikant reduktion i den samlede komplikationsrate (ph0,01), mens reduktionen hos lavrisikopatienterne ikke var signifikant. I modsætning hertil viste Pederzoli og kolleger1 en generel tendens til reduktion af komplikationer, som kun nåede signifikans hos lavrisikopatienter (ph0,05). Disse forfattere bemærkede, at i begge serier var stikprøvestørrelsen af hver stratificeringsgruppe (ca. 100 patienter) ca. halvdelen af det antal patienter, der var nødvendigt for at påvise en forskel på 40 % mellem behandlingerne. Derfor anbefaler de forsigtighed i fortolkningen af data med hensyn til betydningen af risikostratificering for effekten af oktreotid.1

Den samlede rate af pancreasfistler i disse forsøg var højere end de andre steder dokumenterede rater på ca. 6 %.30,35 Desuden er det blevet anført, at den høje forekomst af pancreasfistler i placebogrupper øger den tilsyneladende effekt af oktreotidbehandling.36 Forskelle i den observerede rate af fisteldannelse afspejler dog sandsynligvis variationer i de anvendte definitioner og kliniske endepunkter og kan også skyldes forskelle i kirurgisk erfaring og kvaliteten af suturerne. Enkeltcenterundersøgelser fra “ekspert”-institutioner har ofte markant lavere komplikationsrater end dem, der rapporteres i multicenterundersøgelser, hvor de involverede institutioner udfører langt færre operationer årligt. Generelt er multicenterundersøgelser imidlertid en mere nøjagtig afspejling af klinisk praksis.

Den nylige åbne undersøgelse fra en enkelt ekspertinstitution i USA30 viste kontrasterende resultater i forhold til resultaterne af multicenter, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelser, der er gennemført i Europa. Dette forsøg fandt ingen signifikante fordele hos patienter, der fik octreotidbehandling efter Whipples procedure. Desuden blev det konstateret, at der faktisk skete en stigning i antallet af pancreasfistler hos patienter, der fik octreotid, sammenlignet med patienter, der ikke fik nogen behandling, selv om stigningen ikke var signifikant. Det er dog vigtigt at bemærke, at markante forskelle i undersøgelsesdesignet kan forklare de meget forskellige resultater i dette forsøg.

Den væsentligste forskel mellem dette forsøg30 og tidligere undersøgelser er, at undersøgelsesmedicinen først blev administreret efter operationen. Brugen af somatostatin-14 og oktreotid til forebyggelse af postoperative komplikationer er baseret på hæmning af den eksokrine sekretion fra pancreas før operationen for at begrænse sandsynligheden for svigt af pancreasanastomosen.34 Behandlingen udgjorde dog stadig profylaktisk farmakoterapi, da oktreotid blev administreret før komplikationernes opståen. I de tidligere europæiske forsøg blev octreotid administreret en time før operationen for at muliggøre nedregulering af fordøjelsessekretionerne.1,26-28 Desuden øger det åbne design i den amerikanske undersøgelse30 potentialet for bias, hvilket udgør en betydelig ulempe i forhold til et dobbeltblindet forsøgsdesign. Det er velkendt, at bias hos investigatorerne kan have en markant indflydelse på undersøgelsesresultaterne.34

De europæiske forsøg behandlede spørgsmålet om pancreaskonsistens som en risikofaktor for postoperative komplikationer gennem stratificering af patienter med malign sygdom og kronisk pancreatitis eller selektiv udelukkelse af enten neoplasmer eller pancreatitis. Mens Lowy-forsøget30 kun rekrutterede patienter med kræft (højrisikopatienter i henhold til de europæiske undersøgelsers kollektive kriterier), kunne administration af strålebehandling have ændret bugspytkirtlens tekstur og samtidig nedsat evnen til eksokrin sekretion. Som følge heraf kan patientpopulationen potentielt have opfyldt stratificeringsparametrene for lav risiko, hvor der kræves et større antal patienter for at påvise effekt.34

Sammenfattende synes oktreotid samlet set at formidle en betydelig fordel med hensyn til forebyggelse af postoperative komplikationer efter pancreaskirurgi. Desuden viste en nyere metaanalyse, at behandling med oktreotid reducerede de samlede behandlingsomkostninger hos patienter med risiko for at udvikle komplikationer.4 Men selv når komplikationsraten blev reduceret, kunne oktreotid i de fleste undersøgelser ikke påvise en signifikant reduktion i forekomsten af pancreasfistler i størstedelen af studierne. Indtil nu er effekten af octreotid blevet vurderet under forskellige forhold, der omfatter forskelle i underliggende sygdom og malignitetstype, konsistens af bugspytkirtlen, operationstype, det kirurgiske teams færdigheder og erfaring, definitioner af endepunkter og doseringsskemaer. Selv om resultaterne synes lovende, er der endnu ikke fremkommet en væsentlig klinisk fordel ved anvendelse af octreotid til forebyggelse af pancreasrelaterede hændelser efter større pancreaskirurgi.

Erfaringer med somatostatin-14 i forbindelse med reduktion af postoperative komplikationer

I sammenligning med octreotid er data vedrørende profylaktisk anvendelse af somatostatin-14 begrænsede.

Undersøgelsen af Gouillat et al (2001)31

Dette er til dato den eneste prospektive, multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede undersøgelse til vurdering af effekten af somatostatin-14 på pancreasrester sekretioner efter pancreasoduodenektomi, herunder klinisk evaluering med særlig hensyntagen til pancreasrelaterede komplikationer. Undersøgelsen rekrutterede 75 patienter, der havde behov for pancreasresektion på grund af malignitet, og som ikke havde tegn på kronisk pancreatitis. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at modtage en kontinuerlig infusion af somatostatin-14 (6 mg/24 timer i seks dage og 3 mg/24 timer på dag 7) eller placebo (henholdsvis n=38 og n=37) umiddelbart efter operationen. Patienterne i begge grupper blev matchet med hensyn til alder, køn, anastomoseteknik og underliggende sygdom.

Resultaterne af undersøgelsen er opsummeret i tabel 5. Den samlede dødelighed var 5 % i somatostatin-14-gruppen og 3 % i placebogruppen i perioden på en måned efter operationen, selv om forskellen mellem behandlingsgrupperne ikke var signifikant. I denne undersøgelse blev komplikationer klassificeret som “fistel”, “stumprelaterede”, “andre” og “samlede” postoperative komplikationer. Der blev konstateret en tendens til et fald i den samlede komplikationsrate i somatostatin-14-gruppen, selv om dette ikke var statistisk signifikant. Ved klassificering efter relevans for pancreassekretionen blev der imidlertid observeret signifikante reduktioner i pancreasfistel (5 % v 22 %; p = 0,037) og stumprelaterede komplikationer (13 % v 32 %; p = 0,046) hos somatostatin-14-behandlede patienter sammenlignet med placebo. Data fra biokemiske evalueringer udført på både pancreassaft og peripancreatisk drænage fik forfatterne til at foreslå, at somatostatin-14 infusion efter Whipple’s procedure mindsker lækage af pancreasenzymer fra resterne, med en deraf følgende reduktion af pancreasrelaterede komplikationer.

Fundene i undersøgelsen af Gouillat et al. understøtter data fra en række små åbne forsøg med somatostatin-14 hos patienter med underliggende sygdom af blandet ætiologi. I et randomiseret studie med 35 patienter reducerede somatostatin-14-profylakse signifikant svigt af pancreasanastomose efter Whipple-procedure i sammenligning med ingen behandling (henholdsvis 10 % v 36 %; ph0,05). Der blev imidlertid ikke påvist nogen sammenhæng mellem profylakse og andre komplikationer eller postoperativ mortalitet.37 En anden ikke-randomiseret undersøgelse af 34 patienter påviste markante reduktioner i komplikationer og mortalitet efter pancreasresektion for malign sygdom og kronisk pancreatitis hos somatostatin-14-behandlede patienter sammenlignet med ingen profylaktisk behandling (50 % morbiditet, 5,5 % mortalitet v 68,7 % morbiditet, 31,2 % mortalitet).38 På grund af det begrænsede antal patienter kunne der dog ikke fastslås statistisk signifikans.