Diskussion

Den optimale varighed af DA-behandling af mikroprolaktinomer er i øjeblikket genstand for debat, og flere eksperter mener, at det er nødvendigt med livsvarig DA-ordination. Faktisk observerede en undersøgelse udført blandt endokrinologer i Det Forenede Kongerige7 , at 20 % af dem aldrig forsøgte at afbryde behandlingen.

I adskillige rapporter er der offentliggjort data vedrørende effektiviteten af DA-behandling med hensyn til kontrol af symptomer, men de har ikke fuldt ud vurderet remissionsrater og efterfølgende opfølgning. Webster et al.8 rapporterede om forlænget behandling med cabergolin i 162 tilfælde, men deres observationer var begrænset til en 7-måneders opfølgningsperiode. Verhelst et al.9 undersøgte 455 patienter med mikroprolaktinomer, som også blev behandlet med cabergolin i en periode på 28 måneder, men det var en undersøgelse, hvis hovedformål var at vurdere tolerance og effektivitet, og cabergolin blev skiftet til bromocriptin i de tilfælde, hvor der blev observeret intolerance eller resistens over for behandlingen. Vores undersøgelse evaluerede kun mikroprolaktinomer hos 47 kvinder, men observationsperioden varede i 16,2±8,0 år.

En af de største patientserier er den, der er beskrevet af Webster et al.10 med i alt 459 tilfælde, men den sammenlignede kun effekten af cabergolin og bromocriptin i en periode på 6 måneder. Passos et al.11 rapporterede 131 patienter, der udelukkende blev behandlet med bromocriptin i 47 måneder. De observerede, at 64 % af mikroprolaktinomerne fortsat var i remission 44 måneder efter behandlingens ophør. Colao et al.12 evaluerede 200 patienter med hyperprolaktinæmi (105 mikroprolaktinomer), som modtog cabergolinbehandling i en gennemsnitlig periode på 4 år, og de observerede en remissionsrate på 69 %.

For nylig er der blevet foreslået flere kriterier, der omhandler det optimale tidspunkt for behandlingsophør. Colao et al.12 foreslår f.eks., at man fortsætter behandlingen med cabergolin i 36-48 måneder. De afbryder behandlingen, når PRL-niveauerne er normale, og et år efter at der er opnået en negativ hypofyse-MRI eller en reduktion i tumorstørrelsen på mindst 50 %. Hypofyseforeningens ekspertudvalg anbefaler en mindst 3-årig behandlingsvarighed med normale PRL-niveauer under DA-behandling og en betydelig tumorreduktion, før medicinen trækkes tilbage.

Andre publikationer4,12-14 påpeger, at en normal hypofyse-MRI 1 år efter fjernelse af behandlingen ikke er nok til at undgå tilbagefald af mikroprolaktinomer, og de foreslår, at DA-behandling bør opretholdes i mindst 2 år, efter at der ikke er synlige tumorrester eller en betydelig reduktion på mindst 50 % er blevet verificeret.

De kliniske manifestationer forsvinder normalt et par uger efter påbegyndt DA-behandling, men denne kliniske normalisering er ikke nødvendigvis ensbetydende med en endelig helbredelse, da der kan forekomme et tilbagefald af symptomer 2-3 uger efter, at behandlingen er blevet stoppet. Det synes derfor rimeligt at overvåge hypofysebillederne nøje mindst en gang om året og at afstå fra at forsøge at afbryde behandlingen, indtil tumorresterne er forsvundet.

Colao et al.12 opretholdt DA-behandlingen i en gennemsnitlig periode på 4 år; i deres serie blev der observeret et tilbagefald af hyperprolaktinæmi hos 30 % af patienterne, selv i nogle tilfælde, hvor der ikke var tegn på hypofysetumor, selv om et tilbagefald var hyppigere hos patienter med en tumorrest på tidspunktet for DA-afbrydelsen.

I vores serie var det nødvendigt med en gennemsnitlig tid på 6 år for at opnå en normalisering af hypofyse-MRI eller udvikling af PES og opfylde remissionskriterierne. Dette ville favorisere anbefalingen af fortsat DA-behandling i mindst 2-3 år, efter at der ikke er synlige tumorrester i hypofyse-MRI. Derfor mener vi, at PES ikke nødvendigvis medfører remission af mikroprolaktinom,15,16 og at dette bekræftes af, at der blev observeret PES i 2 ud af de 20 tilfælde, der ikke blev betragtet som helbredt.

Colao et al.12 foreslog, at hvis der blev observeret en tumorreduktion på >50%, kunne DA-behandlingen standses. Senere bemærkede hendes gruppe4 og andre forfattere1,13,14 imidlertid, at det ikke var tilstrækkeligt at vente i 1 år efter normalisering af MRI for at opnå vedvarende remission, og de anbefalede, at behandlingen skulle fortsættes i yderligere 2 eller 3 år. Arafah og Nasrallah17 opfordrer til at vente i mindst 5 eller 6 år, før man forsøger at afbryde behandlingen.

Biswas et al.7 rapporterede en remissionsrate på 36 % blandt 89 patienter, der blev behandlet med cabergolin eller bromocriptin i en gennemsnitlig periode på 3,1 år, og de antydede også, at de remissionsrater, der blev observeret af Colao et al.12, var overvurderet. I undersøgelsen af Kharlip et al.13, som beskrev udviklingen af 31 mikroprolaktinomer, nåede recidivprocenten op på 52 % 15 måneder efter, at behandlingen med caberglin blev trukket tilbage efter at have været ordineret i 3,6 år. Halvdelen af patienterne i remission blev fulgt op i mindre end 15 måneder, og 64 % af dem havde persisterende tumorrester, hvilket viser en højere fejlfrekvens. I en nyere metaanalyse gennemgik Dekkers et al.18 19 publikationer, som omfattede i alt 743 patienter med hyperprolaktinæmi. De fandt, at der blev opnået remission i 21 % af mikroprolaktinomerne og foreslog et minimum på 3-5 års fortsat DA-behandling.

I vores serie lignede alder og PRL-niveauer på tidspunktet for diagnosticering af hyperprolaktinæmi dem, som andre har rapporteret.7,11,13 Yngre kvinder opnåede MR-normalisering hurtigere, var mindre tilbøjelige til at udvikle PES og opfyldte remissionskriterierne 3 år tidligere end ældre kvinder.

De fleste af vores patienter modtog behandling med bromocriptin, fordi dette er det ældste lægemiddel, der anvendes til medicinsk behandling af prolaktinomer. Da rutinemæssige regimer blev skiftet til cabaergolin, blev remission ikke opnået tidligere, og behandlingstiden var længere end for dem, der fik bromocriptin. Dette kunne fortolkes som værende en følge af den større effektivitet af bromocriptin, men det skal bemærkes, at disse patienter også var yngre. Endvidere kunne man også udlede, at disse kvinder udviste en større resistens over for bromocriptin, hvilket afgjorde behovet for en længere behandlingsvarighed: en “ikke-kurativ” med bromocriptin og en “kurativ” behandling med cabergolin.

Dette står i kontrast til tidligere publikationer, der omhandler cabergolins overlegenhed i forhold til bromocriptin med hensyn til kontrol af hyperprolaktinæmi og tumorskrumpning.4,12,14 Vi mener dog, at vi på grund af den retrospektive karakter af vores undersøgelse ikke er i stand til at drage endelige konklusioner vedrørende direkte sammenligninger mellem de to lægemidler.

Menopause blev observeret hos 6 patienter med normal MRI og hos 3 med persisterende tumorrester; dette bekræfter, at menopause ikke nødvendigvis er en prognostisk faktor, der bestemmer remission, hvilket også er blevet bemærket af andre.11,12

Vi observerede ingen signifikante forskelle i baseline PRL-niveauer mellem patienter, der opnåede remission, og dem, der ikke gjorde det, hvilket er i overensstemmelse med nogle tidligere rapporter,4,11-13,17 men i modsætning til andre.7

Nogle undersøgelser4 har under kategorien af mikroprolaktinomer inkluderet hypofysebilleder, hvor der ikke blev observeret nogen tumor. Vi mener imidlertid, at dette er et forvekslingsspørgsmål, og derfor har vi ikke overvejet denne mulighed som et af vores inklusionskriterier. Det er vores erfaring, at tilfælde med hyperprolaktinæmi og negativ sellar-billeddannelse ofte skyldes samtidig brug af lægemidler og ikke mikroprolaktinomer. På denne måde kunne “spontan remission” faktisk tilskrives tilbagetrækning af selve lægemidlet.

Komplet normalisering af hypofyse-billeddannelse synes ikke at være et nødvendigt kriterium for at definere remission. Det er dog tilrådeligt, at der bør opnås mindst 50 % volumenreduktion og normalisering af PRL-niveauet med minimumsdoser af DA, før der gøres forsøg på at trække den medicinske behandling tilbage.

Slutning

I denne undersøgelse udarbejder vi klarere og mere enkle indikationer for at trække medicinsk behandling af mikroprolaktinomer tilbage, og vi specificerer de kriterier, der definerer remission. Hypofyseafbildning spiller en vigtig rolle, selv om dens begrænsninger med hensyn til følsomhed bør anerkendes, og en normalisering eller udvikling af PES sikrer ikke entydigt en fuldstændig og vedvarende helbredelse. Hos udvalgte patienter uden symptomer og med lave PRL-niveauer med minimale doser DA kan vedvarende tumorrest-billeddannelse i virkeligheden skyldes fibrøst væv uden klinisk relevans.

Livslang behandling er ikke altid nødvendig, selv om det i nogle tilfælde kan være nødvendigt med langvarige regimer. I vores erfaring blev der opnået remission hos 57,4 % af patienterne efter at have opretholdt DA i en gennemsnitlig periode på 11,6±5,3 år. Ingen af de kvinder, der indgik i vores undersøgelse, oplevede bekræftet remission før 4 år.

Med hensyn til de kliniske karakteristika, der er forbundet med remission, var yngre alder den eneste faktor, der blev observeret til at påvirke remissionsraten.

To år uden kliniske symptomer og normale PRL-niveauer efter behandlingsophør er rimelige kriterier for at definere remission. Langtidsovervågning vil dog stadig være nødvendig, da recidiv er blevet beskrevet som værende forekommende selv efter 3 år.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer ingen interessekonflikter.