Risiko-gevinstforholdet ved adjuverende behandling skal afvejes for hvert enkelt individ.

– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD

Tweet dette citat

Diffus infiltrerende lavgradsgliomer omfatter oligodendrogliomer og astrocytomer og udgør omkring 5 % af alle primære hjernetumorer. Behandlingsstrategier for disse lavgradsgliomer hos voksne er for nylig blevet ændret, som beskrevet i en nylig gennemgang i Journal of Oncology Practice.1 Artiklens første forfatter var Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, assisterende professor i neurologisk kirurgi ved University of California, San Francisco (UCSF). Som medlem af divisionen for neuroonkologi på UCSF har hun været involveret i undersøgelser initieret af investigatorer, sponsoreret og konsortiumundersøgelser med flere institutioner, og hendes specifikke forskningsinteresser er centreret om udvikling af kliniske fase I-forsøg, der tester nye behandlingsstrategier for patienter med hjernetumorer. Dr. Bush blev af ASCO Post bedt om at orientere vores læsere om emner som molekylær karakterisering af lavgradsgliomer, RTOG 9802-forsøget, den rolle, som kirurgisk resektion spiller, og valget af kemoterapi.

Molekylær karakterisering af lavgradsgliomer

Hvad får dig til at skrive om lavgradsgliomer på dette tidspunkt? Hvordan ændrer feltet sig?

Feltet er virkelig under forandring. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation fra 2016 har opdateret definitionen af disse tumorer for at inkludere deres molekylære karakterisering, herunder tilstedeværelsen af isocitratdehydrogenase (IDH)-mutation og 1p/19p-kodeletion.2 I denne nye klassifikation er den histologiske undertype af blandet oligoastrocytoma af grad II også blevet fjernet. Nu bruger vi genotype plus fænotype til at definere disse tumorer, og det har været en vigtig ændring.

En anden nyere udvikling er modningen af data fra Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, der viser, at patienter med højrisikogliomer af lav grad har en betydelig overlevelsesfordel, når de behandles med både strålebehandling og kemoterapi på forhånd, sammenlignet med strålebehandling alene.3 Jeg tror, at specialister i neuroonkologi er blevet bekendt med denne udvikling, men jeg er ikke sikker på, hvor meget disse oplysninger er blevet spredt til det generelle onkologiske samfund.

Ajourføring om RTOG 9802

Hvad var overlevelsesforskellene i RTOG 9802?

RTOG 9802-forsøget sammenlignede 54 Gy strålebehandling med og uden adjuverende procarbazin, lomustin og vincristin (PCV) kemoterapi i højrisikogliomer af lav grad.3 Den langsigtede opfølgning (median, 12 år) viste, at med den kombinerede tilgang steg den samlede medianoverlevelse fra 7,8 år med strålebehandling alene til 13,3 år – en 41 % reduktion i dødeligheden (P = .002). Denne stigning i overlevelsen blev observeret på trods af, at 77 % af de patienter, der udviklede sig efter strålebehandling alene, fik genoprettende kemoterapi. Med disse resultater blev strålebehandling plus kemoterapi standardbehandlingen for lavgradsgliom, der kræver postkirurgisk adjuverende behandling.

Kirurgisk resektion

Er omfattende kirurgisk resektion fortsat den vigtigste komponent i behandlingen? Det ser ud til, at det blandt behandlingsformerne er det eneste område uden kontroverser.

Ja. Kirurgi er fortsat hovedhjørnestenen i behandlingen af de fleste lavgradsgliomer. De bedste resultater er forbundet med optimal kirurgisk resektion. I en prospektiv undersøgelse blev der fundet en samlet 5-års overlevelse på 97 %, når resektionsomfanget var over 90 %, mod 76 % for tumorer med mindre omfattende resektion.4

Muligheden for fuld resektion afhænger af tumorens placering. På UCSF ser vi ofte patienter, som gennemgår resektion i samfundet og derefter kommer her til endelig resektion. Når tumoren befinder sig i den eloquente cortex, er det vigtigt, at patienterne behandles på ekspertcentre, hvor de kan få foretaget “vågen kortlægning” eller specialiseret intraoperativ magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).

Beslutninger om videre behandling

Hvad hjælper onkologer efter resektion med at forudsige prognosen og træffe beslutning om videre behandling?

Generelt behandles patienter med lavgradsgliomer med høj risiko nu på forhånd med både stråling og kemoterapi og ikke stråling alene, hovedsagelig på grund af resultaterne af RTOG 9802. Lægerne skal have samtaler med deres patienter om risici og fordele ved denne kombinerede tilgang. Patienter med lavgradsgliom kan leve længe med deres sygdom, og strålebehandling udgør en risiko for kognitive problemer på lang sigt.

Og selv om der vil være nuancer i denne tilgang, har vi endnu ikke data til identifikation af undergrupper af patienter, der ikke har brug for begge modaliteter. Visse undergrupper af patienter ønsker måske at vente med strålebehandling, indtil tumoren vokser. RTOG 9802 sammenlignede også kun strålebehandling med strålebehandling plus kemoterapi; der var ikke en arm med kemoterapi alene. Der kan være patienter, som vi kan behandle med kemoterapi alene, og dette emne er ved at blive undersøgt.

Adjuverende terapi

Hvilke patienter kan undlade adjuverende terapi, og hvordan overvåger man dem?

Den præcise optimale behandling af patienter med lavgradsgliom efter resektion er endnu ikke fastlagt. Risiko-nytteforholdet ved adjuverende behandling skal afvejes for hvert enkelt individ. Det er en attraktiv mulighed at give afkald på yderligere behandling efter resektion og i stedet gennemgå regelmæssig MRT – og dette er muligt for nogle patienter. Patienter, der er yngre end 40 år med grov resektion, kan falde ind under denne gruppe.

Spørgsmålet om overvågningsfrekvens er vanskeligt. Vi ønsker ikke at følge patienterne for tæt, fordi disse tumorer vokser langsomt, og vi ser, at der sker ændringer over mange måneder til år. Nøglen er at evaluere og sammenligne MR-scanninger over lange perioder, da man ellers kan overse tegn på langsom tumorvækst.

Hvilke patienter har generelt brug for fuld behandling på forhånd?

Generelt set bør man kraftigt overveje en adjuverende behandling med strålebehandling og kemoterapi efter operationen, hvis en patient anses for at have en høj risiko – er ældre end 40 år eller har haft en subtotal resektion – efter operationen. Den mulige undtagelse er patienten med et oligodendrogliom, som har en tendens til at have en bedre prognose end et astrocytom.

Valg af kemoterapi

Er PCV altid det bedste valg til kemoterapi?

Valg af kemoterapi er også under aktiv undersøgelse. PCV blev anvendt i de tidlige forsøg på grund af dets effektivitet i højgrads tumorer, men det er i vid udstrækning blevet erstattet af temozolomid, som har en bedre toksicitetsprofil. Selv om de to kemoterapitiltag ikke er blevet direkte sammenlignet, tyder tidlige data fra RTOG 0424 på, at temozolomid kan være forbundet med længere overlevelse.5

Fremtidige tilgange

Hvad er de mest lovende fremtidige tilgange?

Da der ikke findes nogen kur mod lavgradsgliomer, undersøges nye terapier aktivt, herunder lægemidler, der er rettet mod molekyler eller veje, der er afvigende i kræftceller. Et mål, der menes at være særligt attraktivt, er mammalian target of rapamycin (mTOR), hvilket gør den tilgængelige mTOR-hæmmer everolimus (Afinitor) til en kandidat. Bevacizumab (Avastin) er også ved at blive undersøgt i kombination med kemoterapi. Det hyppigt muterede IDH-kompleks kan være et andet værdifuldt mål.

Vi mener, at immunterapi også kan vise sig at være effektiv i forbindelse med lavgradsgliomer. En af mulighederne er vaccinebehandling, som er særlig attraktiv for lavgrads-tumorer, fordi de vokser langsomt, hvilket giver mulighed for flere immuniseringer og formodentlig højere niveauer af antigliomimmunitet. På UCSF har vi flere vaccineforsøg i gang eller under udvikling. Immunkontrolpunkthæmmere, som ændrer behandlingslandskabet for andre tumorer, er også ved at blive evalueret i forbindelse med denne sygdom. ■

Oplysning: Dr. Bush rapporterede ingen potentielle interessekonflikter.

1. Oberheim Bush NA, Chang S: Behandlingsstrategier for lavgradsgliom hos voksne. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.

2. Louis DN, et al: Verdenssundhedsorganisationens 2016-klassifikation af tumorer i centralnervesystemet. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.

3. Buckner JC, et al: Stråling plus procarbazin, CCNU og vincristin i lavgradsgliom. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.

4. Smith JS, et al. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.

5. Fisher BJ, et al: Fase 2-undersøgelse af temozolomidbaseret kemoradiationsterapi til højrisiko lavgradsgliomer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.