Abstract

Baggrund. Flere risikofaktorer har vist sig at øge dødeligheden ved hjertekirurgi. Betydningen af det venstre ventrikulære enddiastoliske tryk (LVEDP) som en uafhængig risikofaktor før hjertekirurgi er imidlertid uklar.

Metode. Denne observationsundersøgelse undersøgte 3024 konsekutive voksne patienter, der gennemgik hjertekirurgiske indgreb på Montreal Heart Institute fra 1996 til 2000. Det primære resultat var dødelighed på hospitalet med 99 dødsfald (3,3 %) blandt disse patienter.

Resultater. Af de 35 variabler, der blev underkastet univariat analyse, viste 23 en signifikant sammenhæng med dødelighed. Trinvis multivariat logistisk regression identificerede LVEDP som en uafhængig prædiktor for dødelighed efter hjertekirurgi. Arealet under den modtageroperationskarakteristiske kurve for modellen til forudsigelse af dødelighed var 0,85.

Slutninger. Forhøjet LVEDP er en uafhængig prædiktor for dødelighed ved hjertekirurgi. Denne variabel er uafhængig af venstre ventrikulær ejektionsfraktion.

Flere risikofaktorer bidrager til øget dødelighed og morbiditet ved hjertekirurgi. Disse omfatter kvindelig køn, alder over 70 år, nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), morbid fedme, gentagne operationer, operationens type og hastende karakter og tilstedeværelsen af associerede sygdomme.1-5 Betydningen af venstre ventrikulært enddiastolisk tryk (LVEDP) som en uafhængig prædiktor før hjertekirurgi er imidlertid uklar. Forhøjet LVEDP har vist sig at korrelere med forringede resultater ved hjertekirurgi, men i de fleste af disse undersøgelser har det ikke vist sig at være en uafhængig risikofaktor sammenlignet med LVEF,1,6 og det er kun blevet undersøgt hos patienter, der har gennemgået kardiel revaskulariseringskirurgi.4 Desuden kan forhøjet LVEDP være forbundet med systolisk dysfunktion eller ej, hvilket tyder på diastolisk dysfunktion i mangel af reduceret LVEF som defineret af European Study Group on Diastolic Heart Failure.7 For nylig er præoperativ diastolisk dysfunktion diagnosticeret ved hjælp af ekkokardiografi blevet forbundet med postoperative komplikationer efter hjertekirurgi.8-10 Præoperativ venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion viste sig at være en lige så vigtig prædiktor som systolisk dysfunktion.8 Betydningen af dette fund i en større population er imidlertid ukendt. Vi gennemførte derfor en observationsundersøgelse for at klarlægge forholdet mellem forhøjet præoperativt LVEDP og dødelighed efter hjertekirurgi. Vores hypotese er, at forhøjet præoperativt LVEDP er en uafhængig risikofaktor, der er lige så vigtig som LVEF til at forudsige dødelighed ved hjertekirurgi.

Metodologi

Patienter

Til kvalitetssikringsformål vedligeholder Anæstesiologisk Afdeling en database over alle patienter, der gennemgår hjertekirurgi. Denne observationsundersøgelse omfattede 3024 voksne patienter, der gennemgik hjerteoperationer på Montreal Heart Institute fra 1996 til 2000 (61 % af den opererede befolkning i denne periode), og hos hvem både LVEDP og LVEF blev målt før deres hjerteoperation. Der blev opnået godkendelse fra vores institutionelle forsknings- og etiske komitéer. Præoperativ ekkokardiografisk evaluering af diastolisk dysfunktion blev først tilgængelig i 1999 i vores institution. Præoperative, intraoperative og postoperative data blev udtrukket fra hospitalets database. Patienter, der gennemgik koronar bypass-transplantation (CABG), klapoperationer og andre komplekse hjerteoperationer, blev inkluderet.

Definition af præoperative data

Preoperative data blev indsamlet for følgende variabler: patientens alder og køn, body mass index, rygehistorik, medicinsk behandling før operationen, nyligt myokardieinfarkt, historie med hypertension, diabetes, åreforkalkning, kronisk lungesygdom, neurologisk underskud, brug af pacemaker, LVEDP og LVEF, hæmoglobinkoncentration, plasmakreatininkoncentration og hjertemedicinering.

Instabil angina pectoris blev defineret som forekomsten af dokumenterede episoder i de 6 uger forud for operationen. Patienter med crescendo angina pectoris eller stenose i venstre hovedarterie, som var på hospitalet og ventede på operation, blev inkluderet i denne kategori. Kongestiv hjertesvigt blev rapporteret ved tilstedeværelse eller tidligere dokumenteret(e) episode(r) af lungestoppelse med eller uden kliniske eller radiologiske tegn. Arteriosklerose i halsens kar blev diagnosticeret ved stenose i enten den almindelige, indre eller ydre halspulsåren eller stenose i den vertebrale arterie eller dokumenteret karotisbølger ved fysisk undersøgelse. Perifer vaskulær sygdom blev bestemt ved anamnese af claudicatio intermittens eller tidligere perifer vaskulær operation eller enhver aterosklerotisk sygdom i alle arterier undtagen halsarterierne.

LVEF var den sidst målte værdi, der blev rapporteret før operationen ved venstre ventrikulografi11 , ekkografi12 eller nuklearmedicin.13 Den laveste værdi blev valgt. LVEDP blev bestemt i kateteriseringslaboratoriet ved hjælp af et kalibreret væskefyldt system før venstre ventrikulografi. LVEDP blev målt ved Z-punktet, som identificeres på det venstre ventrikulære trykspor som det punkt, hvor hældningen af det ventrikulære tryks opadgående slag ændres, ca. 50 ms efter EKG Q-bølgen og generelt sammenfaldende med EKG R-bølgen.14

Kirurgiske indgreb blev kategoriseret som CABG, klapoperationer, komplekse klapoperationer, reoperationer og diverse. De komplekse operationer var enten multivalvulære eller valvulære med CABG. Dette omfatter operation af den ascenderende thorakale aorta og operation for komplikationer af myokardieinfarkt. Operationer uden pumpe i hjertet og operationer af den nedadgående aorta eller patenteret ductus arteriosus blev udelukket.

De intraoperative data, der blev indsamlet, omfattede varighed af kardiopulmonal bypass, varighed af aortacross-clamping eller iskæmisk tid, lethed af afvænning fra kardiopulmonal bypass defineret som adskillelse fra bypass uden vasoaktive lægemidler eller intra-aortisk ballonpumpe og blodtab.

Resultater

Det primære resultat i denne undersøgelse var dødelighed på hospitalet. Patienter, der gennemgik CABG, blev yderligere stratificeret efter unormal venstre ventrikelfunktion, bestemt ved enten LVEF under 30 % eller LVEDP over 19 mm Hg. Disse LVEF- og LVEDP-værdier var baseret på tidligere undersøgelser, der identificerede dem som cut-offs, der var forbundet med øget mortalitet og morbiditet.5,6,15

Statistisk analyse

Resultaterne er udtrykt som gennemsnit (sd) for kontinuerlige variabler eller som procentdele for kategoriske variabler. Univariate analyser (t-test for kontinuerlige variabler og Pearson χ2-test for kategoriske variabler) blev anvendt til at fastslå, hvilke perioperative variabler der var relateret til død. Kun variabler med P-værdier <0,25 i univariate analyser blev betragtet som potentielle prædiktorer for det primære resultat i multivariate analyser. Variabelgruppering blev anvendt for yderligere at reducere antallet af overflødige variabler, inden der blev opbygget en multivariat model. Derefter blev der foretaget en multipel trinvis logistisk regressionsanalyse for at bestemme de uafhængige prædiktorer for død. P-værdier <0,05 blev anset for at være statistisk signifikante.

For at behandle spørgsmålet om modellens stabilitet og mere præcist for at vurdere betydningen af at inkludere LVEDP i en model, der forudsiger dødelighed, blev der udført en bootstrap-genudtagningsprocedure med trinvis udvælgelse af variabler i hver replikation.16

Fem tusinde (5000) bootstrap-stikprøver af 3419 størrelse blev udtaget med erstatning. Trinvis logistisk regression af alle de klinisk relevante variabler, der er beskrevet tidligere, blev udført i den oprindelige stikprøve. Den samme statistiske fremgangsmåde blev anvendt i hver replikation med det formål at afgøre, om LVEDP ville blive udvalgt eller ej i bootstrap-prøverne. Resultaterne præsenteres som procentdel af udvælgelsen af LVEDP, dvs. antallet af gange, LVEDP blev udvalgt i modellen ud af de 5000 bootstrap-prøver.

Resultater

I alt 3024 patienter blev undersøgt. Der var 99 dødsfald (3,3 %). Patientkarakteristika for dødelighed er rapporteret i tabel 1. Af de 99 dødsfald blev 57 % henført til hæmodynamisk ustabilitet eller kirurgiske komplikationer, 23 % til sepsis, 8,5 % til respiratoriske problemer, 3 % til neurologiske årsager og 8,5 % til diverse årsager. Den gennemsnitlige varighed af opholdet på intensivafdelingen, herunder step down-afdelingen, og på hospitalet var henholdsvis 4 og 8 dage for de overlevende. I alt 287 (9 %) patienter oplevede en opholdslængde på 2 uger eller mere.

Af de 35 variabler, der blev underkastet univariat analyse, viste 23 en signifikant sammenhæng med forekomsten af dødsfald. Ved multipel trinvis logistisk regression blev otte variabler identificeret som uafhængige prædiktorer for død efter hjertekirurgi (tabel 2). Disse var alder, vægt, hypertension, behandlet diabetes, reoperation, LVEDP, LVEF og varighed af kardiopulmonal bypass. Arealet under receiver operating characteristic (ROC)-kurven (ROC) var 0,85 for forudsigelse af dødelighed. LVEDP forudsagde uafhængigt dødeligheden .

Med hensyn til patienter, der kun gennemgik koronar revaskularisering (n=2445) og stratificeret efter LVEDP ≤ eller >19 mm Hg og LVEF < eller ≥30%, blev der ikke observeret nogen dødsfald i gruppen med lav LVEF og lavt LVEDP i modsætning til 10 dødsfald (12%) i gruppen med lav LVEF og forhøjet LVEDP (P<0,0001) (Tabel 3). Blandt patienter, der kun gennemgik ikke-koronar revaskularisering (n=895) og stratificeret efter LVEDP ≤ eller >19 mm Hg og LVEF < eller ≥30 %, blev der observeret to dødsfald (7 %) i gruppen med lav LVEF og lavt LVEDP (n=28) i modsætning til fem (11 %) dødsfald i gruppen med lav LVEF og forhøjet LVEDP (n=46) (P=0.1475) (Tabel 4) (Tabel 4).

I analysen af dødelighed blev logistisk regression udført i de 5000 bootstrap-prøver, og LVEDP blev inkluderet i modellen på et 0,05-signifikansniveau i 3662 (73,23 %) replikationer. Dette tyder på, at LVEDP bør vælges som en prædiktor for dødelighed ud over LVEF og type af hjerteoperation.

Diskussion

Denne undersøgelse afslører, at forhøjet LVEDP er en uafhængig prædiktor for dødelighed efter hjerteoperation uafhængigt af LVEF. Dette er i overensstemmelse med hypotesen om, at forhøjet LVEDP kan være forbundet med systolisk, men også diastolisk dysfunktion, som er en kendt prognostisk faktor.17-21 Desuden understøtter det den nylige ekkokardiografiske observation om, at præoperativ diastolisk dysfunktion prædisponerer for postoperative komplikationer.8-10

Flere verdensomspændende undersøgelser har identificeret prædiktorer for mortalitet og morbiditet efter hjertekirurgi i løbet af det sidste årti,2,4,5,15,22-25, men kun få af dem har understreget betydningen af LVEDP.

O’Connor og kolleger4 har i et prospektivt regionalt forsøg fra 1992 indskrevet 3055 patienter, der gennemgik en isoleret CABG. Deres in-hospital mortalitetsrate var 4,3 %, og de fandt, at patienter med LVEDP >22 mm Hg havde ca. en 2-dobbelt stigning i risikoen for mortalitet (OR 2,1; P=0,005) sammenlignet med patienter med LVEDP ≤14 mm Hg. ROC for deres model var 0,76, idet køn, alder, LVEDP, ejektionsfraktion, co-morbiditet, reoperation og kropsoverfladeareal blev anvendt. Karakteristikaene for O’Connors undersøgelsespopulation kunne ikke sammenlignes med vores, da deres detaljer ikke blev rapporteret. LVEDP blev dog kun målt hos 77,8 % af deres kohorte; de udelukkede ikke-CABG-patienter, og postoperative komplikationer i relation til LVEDP blev ikke medtaget. I vores model gennemgik 30 % af vores population ikke-revaskulariseringskirurgi.

Ehøjet LVEDP kan af flere årsager prædisponere for dødelighed efter hjertekirurgi. For det første er det almindeligvis forbundet med nedsat venstre ventrikelfunktion, som er en velkendt risikofaktor for dødelighed2,4,5,15,22-26. For det andet er en hyppig årsag til forhøjet LVEDP venstre ventrikulær hypertrofi, en risikofaktor for diastolisk dysfunktion27 og en kendt kirurgisk risikofaktor ved medfødt kirurgi28 sekundært til utilstrækkelig myokardiebeskyttelse. Tilstedeværelsen af venstre ventrikelhypertrofi vil være forbundet med øget afhængighed af glykolyse til energiproduktion og ændret kalciumregulering til excitations-kontraktionskobling.29 I denne undersøgelse blev der ikke rapporteret målinger af venstre ventrikelhypertrofi eller masse. Hypertension, som almindeligvis er forbundet med venstre ventrikelhypertrofi, viste sig imidlertid at være en uafhængig prædiktor for dødelighed.

For det tredje er det muligt, at patienter med normal systolisk funktion og forhøjet LVEDP har en højere risiko for dødelighed efter hjertekirurgi på grund af den skadelige virkning af forhøjet LVEDP med tilhørende fyldningsanormaliteter. Disse unormale belastningsforhold kan gøre patienten meget følsom over for perioperative, ofte pludselige ændringer i belastningsforholdene med hypovolæmi på den ene side og volumenoverbelastning på den anden side. Denne situation er typisk for diastolisk dysfunktion. Redfield og kolleger21 påviste i en undersøgelse af 2042 tilfældigt udvalgte patienter, at tilstedeværelsen af selv mild diastolisk dysfunktion reducerer den langsigtede overlevelse.

Finalt kan patienter med forhøjet LVEDP have associeret sekundær pulmonal hypertension30 , en variabel, der er forbundet med øget morbiditet og mortalitet ved hjertekirurgi. 5,15,22,30,31 I en undersøgelse af 41 patienter med alvorlig reduktion af LVEF observerede Maslow og kolleger32 , at alle patienterne med associeret reduceret højre ventrikeldysfunktion døde inden for 2 år efter hjertekirurgien. I denne gruppe var det gennemsnitlige pulmonalarterietryk højere og restriktiv venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion (den mere alvorlige type) mere almindelig hos patienter med højre ventrikulær dysfunktion. Selv om LVEDP ikke blev målt, er svær venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion forbundet med forhøjet LVEDP.

Limitationer

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første blev vores kohorte udvalgt fra en gruppe af patienter, hos hvem LVEF- og LVEDP-målinger var tilgængelige, og beslutningen om at måle LVEDP blev overladt til kardiologen. Følgelig kunne der under diagnostisk hjertekateterisation indføres en selektionsbias, da LVEDP er blevet målt i en bestemt population. Den var imidlertid tilgængelig i 61 % af den opererede befolkning i den pågældende periode. På trods af at patienter med højt LVEDP og normal LVEF kan have diastolisk dysfunktion7 , er der tale om grove målinger, og de kan ikke være lige så nøjagtige som ekkokardiografiske kriterier ved vurderingen af diastolisk funktion. Præoperativ ekkokardiografisk evaluering af diastolisk dysfunktion var imidlertid ikke tilgængelig i denne population. Vi udelukkede heller ikke patienter, der gennemgik ikke-revaskulariseringskirurgi. Ekkokardiografiske målinger, der anvendes i evalueringen af diastolisk dysfunktion, udføres ofte ikke hos patienter med klapsygdom, og disse data var ikke tilgængelige hos vores patienter. Vi fandt imidlertid, at forhøjet LVEDP forblev statistisk signifikant uafhængigt af typen af kirurgisk procedure. Flere undersøgelser har også vist, at unormale diastoliske mønstre i valvulær dysfunktion, f.eks. ved mitral- og aortainsufficiens, anvendes til stratificering af sværhedsgrad.33 Målingen af LVEF er afhængig af kontraktilitet og efterbelastning, men dens værdi er relativt konstant i steady-state preload-forhold.34 I vores undersøgelse blev den opnået ved angiografi hos 75 % af vores patienter, fordi LVEDP blev målt samtidig. Derfor var timingen anderledes hos dem, hos hvem LVEF blev opnået ved en anden metode. Flere undersøgelser har dog vist en god korrelation mellem de forskellige teknikker til måling af LVEF.13,35 Endelig blev de kirurgiske indgreb også udført af otte kirurger og ni anæstesiologer fra en enkelt institution. Alle disse faktorer, som ikke er blevet kontrolleret i tidligere undersøgelser, vil imidlertid kræve, at der tages højde for dem i fremtidige multicenterforsøg om betydningen af præoperativ diastolisk dysfunktion i forbindelse med hjertekirurgi.

Slutning

Sammenfattende er forhøjet LVEDP en uafhængig risikofaktor for dødelighed i forbindelse med hjertekirurgi. Fremtidige undersøgelser bør udforske betydningen af præoperativ diastolisk dysfunktion og den kliniske betydning for anæstesilægen.

A.Y.D. er støttet af ‘Fonds de la Recherche en Santé du Québec, la Fondation de l’Institut de Cardiologie de Montréal et les Instituts de Recherche en Santé du Canada’.