Leontyne Price blev født som datter af en tømrer og en jordemoder i USA’s sydstater og fik sin musikalske uddannelse meget tidligt. Hun fik klaverundervisning og sang i St. Paul Methodist Church i Laurel. Senere studerede hun musikpædagogik på College of Educational and Industrial Arts i Wilberforce. Efter sin eksamen tog hun til New York og blev optaget på den berømte Juilliard School of Music i New York, hvor hun studerede sang for Florence Ward Kimball. Hendes første operarolle var Mistress Ford i Verdis Falstaff i en collegeproduktion.
Spåfølgende fik hun et engagement i en Broadway-produktion af Porgy and Bess, med hvilken hun turnerede rundt i hele verden fra 1952. Hendes partner William Warfield (1920-2002), som sang Porgy, blev også kortvarigt hendes mand. De blev separeret igen allerede i 1967, men ægteskabet blev først skilt i 1973.
I 1950’erne optrådte Leontyne Price en række gange på opera- og koncertscener og på tv i USA. Hendes internationale gennembrud kom i Europa: i 1958 debuterede hun under Herbert von Karajan i titelrollen i Aida på Wiener Statsoperaen og et år senere på Covent Garden i London. Hun forblev tilknyttet Herbert von Karajan i mange år: Ved Salzburg-festivalerne optrådte Leontyne Price under hans ledelse som Donna Anna i Don Giovanni (1960/61) og som Leonora i Verdis Il trovatore (1962/63); Price sang også Leonora ved påskefestivalerne i Salzburg (1977). I denne rolle – og igen under Karajans ledelse – sagde hun også farvel til Wiener Statsoperaen (1977).
Leontyne Price var den første sorte kvinde, der sang en hovedrolle (Aida) på La Scala i Milano den 21. maj 1960.
1961 fejrede hun en stor succes på Metropolitan Opera i New York med sin debut som Leonore i Verdis Il trovatore, hvor hun fik 42 minutters stående bifald. Fra da af var hun en af de vigtigste sangere i huset i over 20 år. Hun blev bedst kendt for sin fortolkning af Aida, som også markerede hendes afsked fra scenen i 1985.
Foruden de store Mozart- og Verdi-roller omfattede Prices repertoire adskillige koncertroller. Blandt mange andre hædersbevisninger modtog hun 15 Grammy Awards for sine indspilninger.
Efter terrorangrebene den 11. september 2001 optrådte Leontyne Price for sidste gang i Carnegie Hall i en velgørenhedskoncert. Hun bor i Greenwich Village i New York. I 1962 blev hun valgt ind i American Academy of Arts and Sciences. I 2012 blev hun æresmedlem af American Academy of Arts and Letters.