Normal (renal) håndtering af proteiner med lette kæder

Lette kæder (molekylvægt 22,000 d) er polypeptider, der syntetiseres af plasmaceller og samles med tunge kæder for at danne de forskellige klasser af immunoglobuliner, f.eks. immunoglobulin G (IgG), immunoglobulin M (IgM) og immunoglobulin A (IgA). Plasmacellerne producerer normalt et lille overskud af lette kæder, som enten udskilles eller kataboliseres af nyrerne.

Lette kæder er opdelt i 2 hovedklasser baseret på aminosyresekvensen i den konstante del af polypeptidkæden og betegnes som kappa og lambda. Disse er yderligere opdelt i mindst 10 undertyper (4 kappa og 6 lambda) baseret på aminosyresekvensen i den variable del af polypeptidkæden. De enkelte immunglobuliner har enten kappa- eller lambda-lyskæder, men ikke begge dele.

Kappa-lyskæder eksisterer normalt som monomerer (22.000 d) og er derfor små nok til at blive filtreret gennem glomerulus, men de kan også eksistere som dimerer. Lambda-lyskæder findes normalt som dimerer (44.000 d) og er derfor mindre tilbøjelige til at blive filtreret og optræde i urinen. Undertiden kan lette kæder af enten kappa- eller lambda-typen danne tetramere (88.000 d), som ikke filtreres, og en patient kan have letkædeproteinæmi uden letkædeproteinuri.

Nyren er det vigtigste sted for metabolisme af letkædeproteiner. De filtrerede letkædeproteiner, der reabsorberes af de proximale tubulære celler via tandem megalin/cubilinreceptorerne, kataboliseres af lysosomale enzymer. Denne proces er overordentlig effektiv, og der forekommer normalt kun en meget lille mængde letkædeprotein i urinen.

Metabolismen (katabolismen) af disse filtrerede letkædeproteiner afhænger af en normal funktion af de proximale tubulære celler, og skader på disse celler kan medføre øget udskillelse af letkædeproteiner i urinen. Derfor optræder letkædeproteiner i urinen i høj koncentration enten når produktionen af letkædeproteiner er markant øget, eller når de proximale tubulærers evne til at reabsorbere alt det filtrerede protein overskrides.

Glomerulopatiske letkæder (G-LC) interagerer med mesangiale celler og ændrer den mesangiale homeostase på 2 forskellige måder, afhængigt af om G-LC er fra en patient med LCCDD eller amyloidose. I modsætning hertil interagerer de tubulopatiske lyskæder (T-LC) fra patienter med myelomkasternefropati ikke signifikant med mesangiale celler og ændrer ikke den mesangiale homeostase. Nogle af disse lette kæder er toksiske for proximale tubulusceller og inducerer inflammatoriske/proinflammatoriske cytokiner, som kan bidrage til nyresygdom ved myelom.

Light-chain-proteiner kan manifestere sig i urinen på grund af følgende:

• Asymptomatisk letkædeproteinuri
• Proximal tubulær dysfunktion (dvs. Fanconis syndrom)
• Letkædeaflejringssygdom (dvs. nodulær glomerulosclerose eller, sjældent, glomerulonefritis)
• Cast nephropathy
• Amyloidose

Det isoelektriske punkt (pI) for den lette kæde kan være en vigtig determinant for dens potentiale for at inducere nyreskader. Proteiner med et relativt højt pI (> 5,8-6) synes at være mere tilbøjelige til at være forbundet med nyresvigt. Disse lette kæder har en kationisk ladning ved sur urin-pH i det distale nefron. Dette gør det muligt for dem at interagere med det anioniske Tamm-Horsfall mucoprotein og derved danne obstruerende afstøbninger. Nogle forskere har dog ikke kunnet bekræfte sammenhængen mellem nefrotoksicitet og pI for letkædeproteinerne.

Fanconis syndrom (proximal tubulær dysfunktion)

Fanconis syndrom er en generaliseret dysfunktion af den proximale tubulus, der resulterer i varierende grader af fosfat-, glukose-, aminosyre- og bikarbonatspild i den proximale tubulus. Dette kan forekomme som en arvelig lidelse (hos børn) eller som en erhvervet form. Erhvervede former hos voksne er normalt forbundet med paraproteinæmier.

Lette kædeproteiner kataboliseres i de proximale tubuli, og deres clearance varierer omvendt i forhold til clearance af kreatinin. Øget koncentration af lette kæder udøver en toksisk virkning på den renale tubulære funktion; afhængig af virkningsstedet kan dette resultere i følgende:

• Fanconis syndrom (proximal tubulær dysfunktion)
• Distal renal tubulær acidose
• Nephrogen diabetes insipidus

Light chain deposition disease

Light chain deposition disease (LCDD) er en systemisk sygdom forårsaget af overproduktion og ekstracellulær aflejring af monoklonale lyskæder.

Deposition er ikke ensbetydende med patogenicitet. Aflejring af lyskæder svarende til LCDD ved IF, men med ingen eller kun sparsomme granulære elektrontætte aflejringer i den tubulære basalmembran uden glomerulære læsioner eller fortykkelse af den tubulære basalmembran er blevet beskrevet af Lin og Gallo. IF-farvning af LC alene bør derfor ikke betragtes som et tilstrækkeligt kriterium for diagnosticering af MIDD, der er forbundet med lokal fibrose.

I ca. 80 % af tilfældene består disse aflejringer af kappa, snarere end lambda, lette kæder og er granulære og danner ikke fibriller eller beta-plettede plader og er negative for Congo red stain, thioflavine T eller serumamyloid protein (SAP). Den konstante region af den lette immunglobulinkæde aflejres i denne sygdom sammenlignet med AL-amyloidfibriller, der stammer fra den variable region af de lette kæder.

Patogenesen af glomerulosklerose i LCDD er ikke helt klar, men patogene Ig-kæder stimulerer mesangialcellerne til at udskille ekstracellulære matrixkomponenter gennem vækstfaktorer, især transformerende vækstfaktor-beta, der virker som en autokoid og fremmer cellerne til at producere matrixproteiner, såsom type IV kollagen, laminin, fibronectin og tenascin.

Myelomnyre (cast nephropathy)

Mere end 50 % af patienter med multipel myelom dør af nyresvigt, og et stort antal af disse dødsfald tilskrives fejlagtigt den såkaldte myelomnyre. Myelomnyre er imidlertid kun en af flere årsager til nyrefunktionsforstyrrelser hos patienter med multipel myelom, hvor der specifikt observeres proteinholdige afstøbninger, der obstruerer de distale tubuli og samleledninger.

Faktorer, der kan bidrage til myelomkasternefropati, omfatter følgende:

1. Den direkte toksicitet af de intakte lette kæder for tubulære celler (sammenlignet med aflejring af lette kædefragmenter i letkædeaflejringssygdom eller amyloidose)
2. Proteinkompleksdannelse i det distale nefron
3. Tubulær væske-pH
4. En reduktion i renal plasmaflow og glomerulær filtrationshastighed (dvs, nedsat urinflow)
5. Systemiske elektrolytforstyrrelser (f.eks. hypercalcæmi, hyperurikæmi, hyperviskositet og dehydrering)

Kombinationsbrug af et af følgende kan fremskynde akut nyreskade:

• Radiokontrastmidler
• Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler
• Angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensinreceptorblokkere

Amyloidose

Adams erkendte sandsynligvis forbindelsen mellem amyloidose og multipel myelom i 1872, men Magnus-Levy foreslog en sammenhæng mellem Bence Jones proteinuri (BJP) og amyloidose i 1931.

I 1971 påviste Glenner et al, at amyloidfibriller fra en patient med primær amyloidose havde en aminosyresekvens, der var næsten identisk med den variable del af monoklonale lyskæder (dvs. Bence Jones-proteiner), og at amyloidfibriller kunne dannes af Bence Jones-proteiner, hvilket etablerede en sikker forbindelse mellem immunoglobulinlyskæder og en type amyloid.

Amyloid er ikke et enkelt stof, men en familie af komplekse glykoproteiner af varierende sammensætning, der undergår transformation (fejlfoldning) til fra beta-plettede fibriller. Amyloider har en fælles karakteristisk ultrastruktur (ikke-forgrenede fibriller, der er 7,5-10 nm brede og af ubestemt længde) og tinctoriale egenskaber (grøn birefringence ved farvning med congorød og intens gulgrøn fluorescens med thioflavin T) og binder sig til serumamyloid P (SAP). Der kendes flere former for amyloidose afhængig af karakteren af forstadieproteinet.

AL amyloid

Immunoglobulin-lyskæder er den vigtigste bestanddel af disse proteiner, som findes hos patienter med primær amyloidose og multipel myelom. Af patienter med multipel myelom udvikler 6-24% amyloidose. Omvendt har eller udvikler en betydelig del af patienterne med primær (AL) amyloidose en plasmacelledyskrasi med plasmacytose i knoglemarven, immunoglobulin-lyskæder i serum og Bence-Jones-proteiner eller udvikler dem med tiden.

AA-amyloid (SAA)

Den vigtigste komponent i AA-amyloid er et protein bestående af 76 aminosyrer med en molekylvægt på 8500 d, der ikke er beslægtet med immunoglobuliner. Denne type findes hos patienter med sekundær amyloidose i forbindelse med kroniske infektioner eller inflammatoriske tilstande, såsom reumatoid arthritis, syfilis og kronisk osteomyelitis.

Transthyretin (TTR; præalbumin)

Det drejer sig om wild-type eller umuteret transthyretin i senil amyloidose og en muteret form i familiær amyloidose.

Beta-2 mikroglobulinin dialyse-relateret amyloidose

De faktorer, der bestemmer, om der er tale om en fibrillær eller granulær aflejring af en given monoklonal lyskæde, er uklare og synes at være afhængige af de biokemiske egenskaber eller lyskæderne, og om de er intakte eller i fragmenter. Det er vist, at lyskæderne har vist sig at selvsammenslutte sig og danne aggregater med høj molekylvægt, som aflejrer sig i vævene med eller uden fibrildannelse. Proteinets nettoladning kan være en vigtig determinant for det amyloidogene potentiale.

Studier af dyremodeller og in vitro-undersøgelser af sekundær (AA) amyloidose tyder på, at monocytter som reaktion på kronisk skade aktiveres og frigiver interleukin 1, som virker på leveren for at inducere syntese af et forstadieprotein, der betegnes som serumamyloid (SAA). SAA nedbrydes derefter af makrofager under påvirkning af visse forstærkende faktorer, kaldet cofaktorer, som serumamyloid P-komponent (SAP), glykosaminoglykaner og visse apolipoproteiner (E og J), og det er uklart, om disse cofaktorer deponeres under fibrillogenesen eller efter en fibrillogenisk begivenhed.