CLINIKERE ER nu godt bekendt med BRAF-mutationer i avanceret melanom, men der er mere til genomik i denne sygdom end at identificere BRAF og ordinere en BRAF-hæmmer.

På 2017 Debates and Didactics Conference, der blev afholdt på Sea Island, Georgia, diskuterede Melinda L. Yushak, MD, MPH, fra Emory University, mutationer ud over BRAF V600E – hvor man kan forvente dem, hvordan og hvornår man skal teste for dem, og hvordan man behandler patienter, der har dem.

Mutationsfrekvensen varierer fra sted til sted

Mutationer er hyppige i melanom, og de er ofte gensidigt udelukkende. “Man finder normalt kun én mutation hos en patient”, sagde hun, nemlig BRAF (50 %), NRAS (13,25 %), MEK1 (6 %), KIT (2,6 %), CTNNNB1 (2-3 %), GNA11 (2 %) eller GNAQ (1 %).

Mere end 90 % af de melanomer, der diagnosticeres i klinikken, er kutane. Kutane melanomer har ofte BRAF-mutationer (40-50 %) og i mindre grad NRAS-mutationer (15-20 %). KIT-aberrationer ses også lejlighedsvis, og de opstår normalt på solskadede steder.

Meget mindre almindelige er slimhinde- og akralmelanomer – dvs. læsioner i vaginale, anale, sinonasale og palmar- eller plantarområder. Hos disse patienter er BRAF- og NRAS-mutationer sjældne, men 15-40 % af patienterne vil have KIT-mutationer.

Et endnu mindre almindeligt er uveale melanomer, der tegner sig for 5 %. Mere end 80 % af disse patienter har GNAQ- eller GNA11-mutationer, og de mangler målrettede lægemidler. Den primære uveale behandling er lokal: brachyterapi, protonstråle og enucleation. Generelt er den samlede prognose dårlig med 5- og 10-årige kumulative metastaseringsrater på henholdsvis 25 % og 34 %. Mediantiden fra diagnose til død er 6 måneder.

Overvågning ved uvealmelanom

“I modsætning til andre kræftformer går metastaser ved uvealmelanom næsten udelukkende til leveren. Dette er vigtigt, når man tænker på lokale behandlingsmuligheder, og hvilken form for overvågning man skal foretage,” sagde Dr. Yushak.

Med hensyn til at bestemme prognosen er TNM-stadieinddeling (tumor, nodal, metastase) ikke særlig nyttig, men kromosomanalyse er informativ, som følger:

• BRCA1-associeret protein (BAP1-gen), der er placeret på kromosom 3: Monosomi er forbundet med dårlig prognose.

• Kromosom 8q: Gain er forbundet med dårlig prognose.

• Kromosom 6p: Gain er forbundet med bedre overlevelse.

• Chromosom 6q: Tab er forbundet med bedre overlevelse.

Polymerase chain reaction (PCR)-baseret genekspressionsprofilering, der tester for 15 forskellige gener, har været i stand til at opdele uveal melanom i to klasser. Patienter i klasse 1 har mere end 95 % chance for at være fri for metastaser efter 5 år, mens patienter i klasse 2 har mindre end 20 % chance. Der arbejdes på at foretage en yderligere underklassificering af klasse 1-patienter for at fastslå, hvilke af dem der tilhører gruppen med god prognose (klasse 1A), og hvilke der tilhører de 5 % med dårligere resultater (klasse 1B).

“Disse oplysninger er meget nyttige i forbindelse med rådgivning af patienter i klinikken, da de gør det muligt for os at stratificere høj- og lavrisikopatienter”, sagde hun. “Patienter i klasse 1A har virkelig ikke brug for at se en medicinsk onkolog regelmæssigt, fordi de har en lav risiko for metastase, men patienter i klasse 2 har brug for at se nogen, i det mindste til en diskussion om overvågning.”

Der er i øjeblikket ingen anbefaling for adjuverende behandling til klasse 2-patienter, men dette er et aktivt forskningsområde, tilføjede hun.

Overvågningsintervallet er fortsat kontroversielt. Ved tidlig påvisning af oligometastatisk sygdom kan målrettet intervention være nyttig, men dette skal afvejes mod omkostningerne og risikoen for falsk-positive resultater. Billige muligheder for screening, såsom leverfunktionstest, har lav følsomhed.

“Fordi uveal melanom næsten udelukkende går til leveren, er vores algoritme for klasse 2-patienter overvågning hver tredje måned, som regel skiftevis mellem og leverultralyd,” sagde hun.

Fokus på BRAF

Den mest kritiske mutation i melanom er naturligvis BRAF. Mere end 90 % af BRAF-mutationerne er placeret på kodon 600. Af dem er mere end 90 % på V600E, ca. 5 % på V600K, og nogle få på V600R, V600E2 eller V600D.

“Jeg vil hævde, at alle vores metastaserende melanompatienter bør testes for handlingsmæssige mutationer.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweet dette citat

Testning for BRAF-mutationer kan ændre patienternes resultater. “Der er forskellige behandlingsmuligheder for patienter med visse mutationer, og nogle har vist forbedringer i den samlede overlevelse,” understregede Dr. Yushak. Der findes tre BRAF/MEK-hæmmerkombinationer til disse patienter: vemurafenib (Zelboraf) plus cobimetinib (Cotellic) og dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist) er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration; encorafenib plus binimetinib er i kliniske forsøg.

opdatering om COMBI-forsøg

OPDATEREDE ANALYSER af COMBI-forsøgene har bekræftet flere fordele ved dabrafenib plus trametinib hos patienter med V600-mutationer.

I COMBI-d var 22 % af patienterne på kombinationen efter 3 år progressionsfri sammenlignet med 12 %, der fik dabrafenib alene (hazard ratio = 0,71).1 Patienter med normale laktatdehydrogenase (LDH)-niveauer havde en progressionsfri overlevelse efter 3 år på 27 % med kombinationen sammenlignet med 17 % med dabrafenib alene (HR = 0,70). For undergruppen med normal LDH-værdi og oligometastatisk sygdom (≤ 3 læsioner) var disse tal henholdsvis 38 % og 16 % (HR = 0,53). For den samlede overlevelse var tendenserne ens, idet kombinationen gav 3-års overlevelsesrater på 44 % samlet set (HR = 0,75) og 62 % blandt patienter med normal LDH og oligometastaser (HR = 0,63).

“Dette er en stor ting for melanom,” kommenterede hun. “Vi ser fortsat patienter, der drager fordel af denne kombination 2 til 3 år ud.”

Denne kombination er også effektiv mod hjernemetastaser ifølge fase II COMBI-MB-forsøget, hvor intrakranielle responser opstod hos 44 % til 59 % af patienterne (afhængigt af kohorten), og de intrakranielle sygdomskontrolprocenter varierede fra 75 % til 88 %.2

“De så nogle ret dramatiske intrakranielle responser,” rapporterede Dr. Yushak. For de 76 patienter, der var asymptomatiske, med god præstationsstatus og uden forudgående lokalbehandling, var den intrakranielle responsrate 58 %, og de mediane progressionsfri overlevelsesrater var henholdsvis 44 % og 19 %.

Den laveste responsrate – 44 % – blev observeret hos patienter med V600D-, K- og R-mutationer, “men 44 % er stadig imponerende,” bemærkede hun. “Dette forsøg, selv om det er med et begrænset antal patienter, giver os endnu en mulighed for de 50-90 % af vores patienter, som udvikler metastaser til hjernen.”

Genbehandling kan være effektiv

PATIENTER, SOM UDVIKLER resistens over for BRAF/MEK-hæmning – som de fleste gør – kan undertiden med succes genbehandles med de samme lægemidler, ifølge en fase II-undersøgelse af 25 patienter.3 Patienterne havde fået en BRAF-hæmmer med eller uden en MEK-hæmmer og havde været uden behandling i mindst 12 uger. Genbehandling med dabrafenib og trametinib gav delvist respons hos 32 % og stabil sygdom hos 40 %.

“Selv patienter, der havde fået BRAF/MEK-hæmmerkombinationen, havde et respons på genbehandling,” sagde hun. “Dette kunne være en værdifuld fordel hos nogle patienter, især dem med hurtigt fremadskridende sygdom eller smerter.”

Mutationer i KIT

Mutationer og AMPLIFIKATIONER i KIT ses i mucosale, akrale eller kronisk solskadede melanomer. Disse patienter kan reagere på en KIT-hæmmer. I en undersøgelse af i alt 25 patienter, der fik imatinib på 400 mg dagligt eller mere, var responsraten 29 %, stigende til 54 % hos patienter med KIT-mutationer, mens ingen af patienterne med KIT-amplificeret sygdom reagerede.4

Sådan var responsraten i en undersøgelse af 42 patienter med KIT-genmutationer, der blev behandlet med nilotinib (Tasigna) på 400 mg to gange dagligt, 26 %, og 48 % opnåede stabil sygdom.5 Næsten alle patienter med exon 11-mutationer reagerede på behandlingen. Den mediane progressionsfri overlevelse var 4,2 måneder, og den samlede overlevelse var 18 måneder.

Mutationstest: Hvilke patienter, hvilke tests?

“ALLE VORES METASTATISKE melanompatienter bør testes for mutationer, der kan anvendes”, foreslog Dr. Yushak.

Der findes supplerende diagnostiske assays for vemurafenib – cobas 4800 BRAF V600-mutationstesten – og for dabrafenib – THxID-assayet, som tester for V600E og V600K. Begge er PCR-baserede, men der kan opnås en mere omfattende testning med næste generations sekventering, som kan identificere alle relevante mutationer. Dette er vigtigt, fordi patienter med V600D- og V600R-mutationer kan drage fordel af BRAF/MEK-hæmning, “og man vil overse dem med en PCR-baseret test”, påpegede hun. ■

OPLYSNING: Dr. Yushak rapporterede ingen interessekonflikter.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monoterapi hos patienter med metastatisk BRAF V600E/K-mutant melanom: Langtidsoverlevelse og sikkerhedsanalyse af en fase 3-undersøgelse. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib hos patienter med BRAFV600-mutant melanom hjernemetastaser (COMBI-MB): Et multicenter, multicohort, åbent, fase 2-forsøg. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single-arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib til melanomer, der har mutationsaktiveret eller forstærket KIT, som opstår på slimhinde, akral og kronisk solskadet hud. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Fase II-forsøg med nilotinib hos patienter med metastatisk malignt melanom, der har KIT-genaberration: Et multicenterforsøg af Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.