I dette nummer af Diabetes Care foreslår Dr. Mayer Davidson, at ordination af metformin til patienter med prædiabetes er uhensigtsmæssig (1). Vi er respektfuldt uenige. Hyperglykæmi er en vedvarende risikofaktor for negative helbredsresultater. Både graden og varigheden af hyperglykæmi er forbundet med udvikling og progression af diabetiske mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer (2), og tidlig aggressiv behandling af hyperglykæmi ved både type 1- og type 2-diabetes giver livslange sundhedsmæssige fordele (3,4). Vi mener, at Dr. Davidsons tilgang til “Watchful Waiting”, “at følge dem nøje og straks indføre metformin, når deres glykæmi opfylder kriterierne for diabetes …”, er utilstrækkelig. Talrige undersøgelser har vist, at der er en forsinkelse på 3-8 år mellem udbruddet og diagnosen af type 2-diabetes (5), og på diagnosetidspunktet har så mange som 8-16 % af patienterne diabetisk retinopati, 17-22 % har mikroalbuminuri og 14-48 % har perifer polyneuropati (6,7). En nylig epidemiologisk analyse af nyopstået diabetes i Storbritannien viste en statistisk signifikant øget risiko for mikrovaskulære komplikationer ved diagnosen blandt personer, der tidligere var identificeret som prædiabetikere sammenlignet med personer med tidligere normal glukosetolerance (justeret odds ratio på 1,76 for retinopati og 1,14 for nefropati) (8). Der er derfor ingen grund til at tilbageholde metformin, som er en sikker, effektiv og omkostningsbesparende behandling til at forsinke eller forebygge udviklingen af type 2-diabetes, fra personer med høj risiko. Når det er sagt, gælder en række forbehold.

For det første undersøgte Diabetes Prevention Program (DPP) og faktisk de fleste af de andre større forsøg med diabetesforebyggelse personer med ekstremt høj risiko for udvikling af type 2-diabetes (9). For at komme i betragtning skulle forsøgspersonerne have overvægt eller fedme og nedsat glukosetolerance (2-h glukose efter en 75 g oral glukosebelastning på 140-199 mg/dL) og fastende hyperglykæmi (fastende glukose 95-125 mg/dL). Som påpeget af Dr. Davidson traf en række konsensuspaneler pragmatiske beslutninger om at tilpasse enklere og mere almindeligt anvendte diagnostiske kriterier (HbA1c, fastende glukose) til nedsat glukosetolerance som defineret ved 2-h oral glukosetolerancetest (1). Selv om der måske identificeres et sammenligneligt antal personer med “prædiabetes”, er det veldokumenteret, at American Diabetes Association-kriterierne for fastende glukose og HbA1c ikke identificerer de samme personer som de kriterier, der anvendes til indskrivning i DPP. Sammenlignet med guldstandarden for 2-h-glukosekriteriet på 140-199 mg/dL mangler fastende glukose på 100-125 mg/dL specificitet og resulterer i mange falsk-positive diagnoser, mens HbA1c på 5,7-6,4 % mangler sensitivitet og resulterer i mange falsk-negative diagnoser (10,11). Anvendelse af enten livsstilsbehandling eller metforminbehandling på personer med lavere risiko for type 2-diabetes vil reducere effektiviteten og omkostningseffektiviteten af behandlingen og, med hensyn til metformin, kan det sænke forholdet mellem fordele og risici. En præcisionsmedicinsk tilgang, hvor metforminbehandling er forbeholdt personer med høj risiko for progression til type 2-diabetes, er optimal.

For det andet var der selv inden for den tilsyneladende homogene DPP-undersøgelsespopulation betydelig heterogenitet i behandlingseffekten. DPP Research Group rapporterede, at metformin var mere effektivt hos deltagere <60 år, med BMI ≥35 kg/m2, med større grader af fastende hyperglykæmi og hos kvinder med historier af gestationel diabetes mellitus (12,13). Personer, der udvælges til behandling med metformin, bør have en høj sandsynlighed for at få gavn af det. Denne tilgang til præcisionsmedicin, der kaldes “skræddersyet behandling baseret på fordele”, beregner en persons absolutte risikoreduktion som forskellen mellem den enkeltes risiko uden behandling og med behandling (14). DPP Research Group udviklede risikoudregninger, der anvender kliniske variabler målt ved DPP-baseline til at forudsige risikoen for progression til diabetes, og viste, at fordelene ved metforminbehandling var begrænset til ca. halvdelen af metforminbehandlingsgruppen, som havde en højere risiko for progression til type 2-diabetes (15). Selv om DPP viste, at metforminbehandling virker, kan det at fokusere udelukkende på samlede behandlingsresultater således føre til den fejlagtige konklusion, at metforminbehandling giver lige store fordele for alle, der modtager den. Personaliseret medicin kræver forståelse af heterogenitet i behandlingseffekter, hvilket gør det muligt at kvantificere fordele og risici for at lette en skræddersyet behandling baseret på fordele og sikre, at de personer, der udvælges til behandling med metformin, sandsynligvis vil drage fordel heraf.

For det tredje bruger Dr. Davidson data fra DPP-metforminudvaskningsundersøgelsen og fra Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) til at argumentere for, at fordi metformin muligvis ikke forårsager langvarige ændringer i prædiabetes’ patofysiologi, bør det ikke bruges til diabetesforebyggelse. Vi er uenige i dette argument. Antihypertensiv og lipidsænkende behandling er kun effektiv, så længe den fortsættes. Der er ingen, der vil hævde, at de ikke bør anvendes, fordi deres virkninger på blodtryk og kolesterol forsvinder, når behandlingen afbrydes. Komplikationer og komorbiditeter ved diabetes opstår som en funktion af graden og varigheden af hyperglykæmi. Computersimuleringsmodellering har vist, at metformin forsinkede udbruddet af diabetes med 3,4 år og potentielt gav en 8 % absolut reduktion af risikoen for udvikling af type 2-diabetes over 30 år, hvorved den kumulative glykæmiske eksponering i hele livet blev reduceret, og derved forsinkede eller forhindrede udviklingen af komplikationer og den dermed forbundne forringelse af den helbredsrelaterede livskvalitet (16).

For det fjerde understøttes Dr. Davidsons argument om, at “brugen af metformin … ville øge lægemiddelomkostningerne betydeligt for betalerne såvel som for mange enkeltpersoner” ikke af beviserne. Metformin er billigt, og økonomiske analyser af DPP og DPPOS har vist, at metforminbehandling i en intention-to-treat-analyse over 10 år er omkostningsbesparende sammenlignet med placebo – det vil sige, at det både reducerer omkostningerne og forbedrer sundhedsresultaterne (15). Det er rimeligt at forvente, at selektiv brug af metformin hos personer med størst sandsynlighed for fordele vil give endnu større omkostningsbesparelser.

Slutteligt vil vi påpege, at der er en landsdækkende efterspørgsel efter farmakoterapi til forbedring af sundheden. I 2018 rapporterede 70 % af den amerikanske befolkning i alle aldersgrupper, at de brugte kosttilskud på grund af deres fordele for sundhed og velvære (17). Indtægterne fra produktionen af vitaminer og kosttilskud i USA oversteg 32 mia. dollars i 2019 (18). Mange af disse kosttilskud, herunder kanel, krom, α-liponsyre og bittermelon, markedsføres specifikt med henblik på diabetes og forebyggelse af diabetes. Det er forkert at tillade markedsføring og salg af disse uprøvede behandlinger til forebyggelse af diabetes og nægte højrisikopersoner metformin, som er en dokumenteret sikker, effektiv og omkostningsbesparende behandling.

Sammenfattende mener vi, at metformin bør anvendes til behandling af prædiabetes selektivt. Effektiviteten, sikkerheden og omkostningseffektiviteten af metforminbehandling blev påvist blandt personer med meget høj risiko. Sikring af at opnå de samme gavnlige virkninger er mest sikker, når metforminbehandling ordineres til personer, der opfylder kriterierne for at komme i betragtning til DPP. I erkendelse af heterogeniteten i behandlingseffekten bør metforminbehandling også begrænses til personer, der har den højeste risiko og størst sandsynlighed for at drage fordel heraf, herunder personer, der er yngre, mere overvægtige, mere hyperglykæmiske, eller som har en historie med gestationel diabetes mellitus. Vi afviser Dr. Davidsons argument om, at der ikke er nogen fordel ved en tidlig aggressiv behandling af prædiabetes hos personer med meget høj risiko for at udvikle diabetes, hvis den underliggende patofysiologiske proces ikke ændres. Tidlig brug af metformin kan forsinke fremkomsten af åbenlys, men ofte uerkendt hyperglykæmi, som forårsager mikrovaskulære og neuropatiske komplikationer og er forbundet med øget kardiovaskulær risiko. Ved at forsinke eller forhindre udbruddet af diabetes vil metforminbehandling sandsynligvis have direkte fordele på langsigtede komplikationer og helbredsrelateret livskvalitet.

• © 2020 by the American Diabetes Association