Abstract

Migræne betragtes som en neurovaskulær sygdom, der involverer dilatation af hjernearterierne. Nitrogenoxid (NO)-donorer inducerer dilatation af cerebrale og ekstrakranielle arterier og migræne, men NO har flere virkningsmekanismer ud over sin cykliske guanosinmonofosfat (cGMP)-medierede vasodilatation. Vi undersøgte, om sildenafil (Viagra®), en selektiv hæmmer af cGMP-hydrolyserende fosfodiesterase 5 (PDE5), som udelukkende virker ved at øge cGMP, kan fremkalde migræne og dilatation af hjernearterier. Vi inkluderede 12 patienter med migræne uden aura i denne dobbeltblindede, placebokontrollerede crossover-undersøgelse, hvor placebo eller sildenafil 100 mg blev administreret oralt på to separate dage. Blodgennemstrømningshastigheden i den midterste cerebrale arterie (Vmca) blev registreret ved transkraniel Doppler-ultralydsundersøgelse, og den regionale cerebrale blodgennemstrømning i den midterste cerebrale arteries territorium (rCBFmca) blev målt ved hjælp af SPECT (single photon emission computed tomography) og xenon 133-inhalation. Radial- og temporalarteriernes diametre blev undersøgt ved hjælp af højfrekvensultralyd. Hovedpine, ømhed i de perikraniale muskler, blodtryk og hjertefrekvens blev målt gentagne gange. Vi fandt, at migræneanfald blev fremkaldt af sildenafil hos 10 ud af 12 migrænepatienter og af placebo hos to ud af 12 patienter (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) og rCBFmca (P = 0,93) forblev uændret efter sildenafil. Temporal (P = 0,47) og radial (P = 0,87) arteriediameter og perikraniel ømhed (P = 0,16) var upåvirket af sildenafil. Systolisk og diastolisk blodtryk var uændret, men hjertefrekvensen steg fra et gennemsnit på 62 ± 2 til 74 ± 3 slag/min (P = 0,01) efter sildenafil. Vores resultater viser, at migræne kan induceres via en cGMP-afhængig mekanisme, og vi viser for første gang, at dette sker uden indledende dilatation af den midterste cerebrale arterie. Vi foreslår, at de udløsende mekanismer kan ligge i de perivaskulære sensoriske nerve terminaler eller i hjernestammen. Andre virkningssteder kan dog også være mulige, og der er behov for fremtidige undersøgelser for at belyse dette. Ved klinisk brug af sildenafil bør patienter, der har migræne, informeres om risikoen for migræneanfald.

Indledning

Søgningen efter nye årsagsmekanismer involveret i migræne afhænger af undersøgelser udført på patienter, da der ikke findes nogen valideret dyremodel. Undersøgelse af spontane anfald er imidlertid vanskelig og kan oftest kun foretages timer efter udbruddet. Dette vanskeliggør fortolkningen af den kausale rolle af unormale fund. Undersøgelsen af eksperimentel migræneinduktion kan derimod afsløre vigtige mekanismer, der er involveret i initieringen af anfaldet.

Glyceryltrinitrat (GTN), et prodrug til nitrogenoxid (NO), inducerer migræneanfald, der ikke kan skelnes fra spontane anfald hos ∼80% af migrænepatienterne (Thomsen et al., 1994). Behandling af spontane migræneanfald med en inhibitor af nitrogenoxidsyntaser, de enzymer, der katalyserer produktionen af NO, er effektiv hos 60% af patienterne (Lassen et al., 1997). I dyreforsøg er infusion af GTN forbundet med inflammatoriske ændringer i hjernehinderne, og det potenserer ekspressionen af det umiddelbare tidlige gen c-fos i nucleus caudalis af trigeminusnerven i hjernestammen (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). NO kan således ikke blot udløse migræneanfaldet, men kan også være involveret i udbredelsen af smerte under hele anfaldet.

Der er også tegn på crosstalk mellem NO og neurotransmitteren calcitonin-genrelateret peptid (CGRP), som har vist sig at blive frigivet under migræneanfald (Goadsby et al, 1990) på niveauet af cykliske nukleotider, og de vasodilaterende virkninger af NO og CGRP foreslås at interagere på dette niveau (Gray og Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino og Wang, 1998). Disse forbindelser diskuteres og undersøges imidlertid stadig, og deres rolle i forbindelse med migræneinduktion er ikke fuldt ud afklaret.

Den vigtigste virkning af NO er at aktivere intracellulær opløselig guanylatcyclase og dermed katalysere dannelsen af cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). NO har imidlertid en række andre virkninger, såsom binding til ionkanaler, aktivering af fosfokinaser og muligvis aktivering af nociceptive nervefibre direkte via dannelse af frie radikaler som f.eks. hydroxylioner (Garthwaite og Boulton, 1995). Det mangler stadig at blive vist, hvilken af disse mekanismer der er vigtigst i forbindelse med migræne.

For at besvare dette spørgsmål gennemførte vi et dobbeltblindet crossover-forsøg, hvor vi sammenlignede virkningen af placebo med virkningen af sildenafil (Viagra®), en meget selektiv hæmmer af fosfodiesterase 5 (PDE5), som er det vigtigste enzym, der er ansvarlig for nedbrydningen af cGMP. Hæmning af dette enzym resulterer i ophobning af cGMP, og virkningen af sildenafil efterligner derfor en af NO’s virkninger (aktivering af opløselig guanylatcyklase og øget cGMP-dannelse), men ikke dets andre virkninger. Vores undersøgelse gav et klart svar på dette spørgsmål og ændrede også uventet vores opfattelse af betydningen af den indledende dilatation af den midterste cerebrale arterie i forbindelse med migræne.

Metoder

Patienter og undersøgelsesdesign

Dette var en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret crossover-undersøgelse, hvor migrænepatienter ved to lejligheder med mindst 1 uges mellemrum fik en dosis af enten sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Danmark) 100 mg eller placebo i en ikke-transparent gelatinekapsel. En sygeplejerske, der ikke på anden måde var involveret i undersøgelsen, organiserede randomiseringen, hvor halvdelen af patienterne skulle modtage sildenafil og den anden halvdel placebo på den første dag. Undersøgelsen blev godkendt af den etiske komité i Københavns Amt og af de danske sundhedsmyndigheder og blev gennemført i overensstemmelse med Helsinki II-erklæringen. Alle patienter blev rekrutteret fra Det Danske Hovedpinecenter og gav informeret samtykke før inklusion. Vi tilstræbte at inkludere 12 patienter, der led af migræne uden aura. De havde en anfaldsfrekvens på mellem et og tre hver 6. uge og ikke mere end 6 dage med spændingshovedpine om måneden. De var ellers raske, havde en kropsvægt mellem 60 og 90 kg og havde ingen daglig indtagelse af medicin bortset fra præventionsmidler. I alt 17 patienter kunne komme i betragtning, men fem patienter faldt fra efter den første undersøgelsesdag (to mænd og tre kvinder) og blev erstattet, så der var 12 patienter tilbage, som gennemførte undersøgelsen (12 kvinder). De havde en gennemsnitsalder på 37,3 ± SEM, 3,2 år og en gennemsnitlig kropsvægt på 69 ± 2,8 kg. Tre af de frafaldne patienter ønskede ikke at fortsætte, fordi de havde fået et alvorligt migræneanfald på den første studiedag, to efter sildenafil og en efter placebo. En led af nåleangst og kunne ikke gennemføre den første undersøgelsesdag (placebo) på grund af hyperventilation, og en havde et anfald af let synkope efter placebo i slutningen af den første undersøgelsesdag og ønskede ikke at vende tilbage.

På undersøgelsesdagene målte vi baselineværdierne efter 30 minutters hvile, og forsøgspersonen blev holdt til observation og målinger i rygliggende stilling i rolige omgivelser i en periode på 180 min. SPECT (single photon emission computed tomography) optagelser blev udført ved baseline og efter 60 og 120 min. Følgende målinger blev foretaget ved baseline og hver 15. minut i 180 min: transkraniel Doppler-ultrasonografi (TCD), radial- og temporalarteriediameter; blodtryk; hjertefrekvens; og hovedpinescore. Hos én patient var det ikke muligt at måle cerebral blodgennemstrømning (CBF) og temporalarteriediameter på begge undersøgelsesdage på grund af tekniske problemer.

Hovedpineoptagelser

Hovedpineintensiteten blev scoret på en verbal skala fra 0 til 10, hvor 1 repræsenterer en meget mild hovedpine (herunder en følelse af trykkende eller dunkende), 5 en hovedpine af moderat intensitet og 10 den værst mulige hovedpine (Iversen et al., 1989). Hovedpinekarakteristika, placering, bivirkninger og indtagelse af medicin blev registreret, og alle forsøgspersoner fortsatte disse registreringer hver time i hjemmet indtil 13 timer efter lægemiddeladministrationen.

Transcranial Doppler ultrasonografi

En tidsmiddelværdi af den maksimale blodhastighed i den midterste cerebrale arterie (Vmca) blev registreret bilateralt ved TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Tyskland) med samtidige målinger af end-tidal CO2 (PetCO2). Gennemsnittet af fire målinger, der omfattede ca. fire hjertecyklusser hver over et interval på 30 s, blev anvendt. Et fast punkt til måling af Vmca blev valgt langs den midterste cerebrale arterie og blev anvendt i hele undersøgelsen for hvert individ (Kruuse et al., 2000). Den midterste cerebrale arterie blev valgt til måling på grund af bedre reproducerbarhed end målinger i de bageste eller forreste cerebrale arterier, som vist i tidligere metodologiske undersøgelser (Thomsen og Iversen, 1993), og fordi tidsrammen for målingerne kun tillod målinger i ét sæt arterier i løbet af undersøgelsen. Der findes ingen tilgængelige teknikker til måling af diameteren af de piale arterier. Kun patienter med migræne uden aura blev undersøgt, og derfor var den bageste cerebrale arterie ikke af større interesse i denne undersøgelse på grund af den dårligere reproducerbarhed af målingen.

SPECT

Målinger af CBF blev udført ved hjælp af xenon 133-inhalation og single photon emission computed tomography (SPECT) ved hjælp af et hjernededededikeret kamera (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) med en stationær ringformet NaI-krystal og et hurtigt roterende kollimatorsystem og en dynamisk protokol for 133Xe-inhalation ved hjælp af Kanno-Lassen-algoritmen (Kanno og Lassen, 1979; Kruuse et al., 2000). Vi anvendte en Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Danmark) til PeCO2-målinger og en Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Danmark) til 133Xe-administration. Den gennemsnitlige regionale CBF (rCBF) i perfusionsområdet i den midterste cerebrale arterie (rCBFmca) for hver side blev beregnet. Da der ikke var nogen ændringer, når de to sider blev analyseret separat, blev gennemsnittet af venstre og højre rCBFmca anvendt. Global CBF (gCBF) blev også beregnet.

Diametre af temporale og radiale arterier

Vi målte diameteren af den frontale gren af den overfladiske temporale arterie og diameteren af den radiale arterie proximalt for den distale volare håndledsfold ved hjælp af et højopløseligt ultralydsanlæg (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Danmark) (20 MHz, båndbredde 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Der blev tegnet mærker på huden for at sikre, at de gentagne målinger blev udført samme sted og for at sikre reproducerbarheden i målingerne fra dag til dag.

Ømhedsscore

Ømheden af perikranielle muskler blev registreret ved bilateral palpation af otte par muskel- og seneindsatser (masseter-, temporal-, frontal-, sternocleidomastoideus- og trapezius-muskler, coronoid- og mastoidprocesser samt halsmuskelindsatser) i henhold til det samlede ømhedsscoresystem på en firepunktsskala (0-3) (Langemark og Olesen, 1987).

Statistik

Alle værdier er præsenteret som gennemsnit ± standard error of the mean (SEM), og P < 0,05 blev betragtet som signifikant.

Samplestørrelsen blev valgt på baggrund af resultater fra lignende tidligere undersøgelser udført af vores gruppe, der viste induktion af migræne hos otte ud af 10 patienter efter administration af NO-donorer og hos én ud af 10 efter placebo og ændringer i cerebrale hæmodynamiske parametre på mindst 5-10% (Thomsen et al, 1994). Primære resultatmål var induktion af migræne svarende til et sædvanligt migræneanfald, analyseret ved hjælp af McNemar-testen.

Den samlede ømheds- og hovedpinescore blev plottet mod tiden, og arealet under kurven og spidsresponserne blev sammenlignet ved hjælp af Wilcoxon rank sum-testen.

Det beregnede areal under kurven blev valgt som det sammenfattende mål ved analyse af forskellen i respons (Vmca, CBF, rCBFmca, arteriediametre, blodtryk, hjertefrekvens, PeCO2) mellem behandlingerne, og værdierne blev sammenlignet ved hjælp af den parrede t-test. Ændringer over tid for hver variabel på hver behandlingsdag blev analyseret ved tovejs variansanalyse med faktorerne tid og emne, og analysen blev gentaget for hver enkelt variabel (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

På placebodagen oplevede en patient migræne under undersøgelsen og måtte tage redningsmedicin efter 90 min. Data efter dette tidspunkt på placebodagen blev udelukket fra yderligere analyse.

Resultater

En dosis på 100 mg sildenafil fremkaldte symptomer svarende til patientens sædvanlige migræneanfald hos 10 ud af 12 patienter, der led af migræne uden aura. Ni af disse patienter opfyldte kriterierne for migræne uden aura fra International Headache Society, og én patient tog migrænemedicin før fuldstændig opfyldelse af disse kriterier (tabel 1). Efter placebo blev der fremkaldt migræne uden aura hos to ud af 12 patienter. Sildenafil fremkaldte således signifikant flere migræneanfald end placebo (P = 0,01). Alle patienterne angav, at symptomerne lignede symptomerne ved deres sædvanlige migræneanfald. En patient rapporterede mild forbigående hovedpine begge dage, og en patient rapporterede ingen hovedpine på nogen af dagene. Mediantiden til maksimal hovedpinescore var 4,5 timer efter indgivelse af sildenafil. Hovedpineintensiteten udviklede sig langsomt over tid. Medianen for peak-hovedpinescore i løbet af de første 3 timer var 0 (interval 0-8) efter placebo og 1 (interval 0-9) efter sildenafil (P = 0,61). I den samlede observationsperiode på 13 timer efter sildenafil-administration var den mediane peak-hovedpinescore 0 (interval 0-9) for placebo og 6,5 for sildenafil (interval 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B) (P = 0,02) (Fig. 1B). Arealet under hovedpinekurven var signifikant forskelligt mellem placebo- og sildenafil-behandlinger (P < 0,005).

Nine patienter tog medicin til behandling af deres migræneanfald, og en forsøgte at sove gennem anfaldet. Alle patienter undtagen én reagerede godt på deres sædvanlige migrænebehandling, som for det meste var et triptan (tabel 1). Efter sildenafil rapporterede en patient om meget kortvarig palpitation, fire patienter klagede over tilstoppet næse, ni følte sig varme i ansigtet eller på kroppen, og alle patienter viste objektiv rødme. Efter placebo havde otte patienter objektiv flushing og seks rapporterede en følelse af varme; ingen havde nasal congestion eller palpitationer.

gCBF (P = 1,0) og rCBFmca (P = 0,93) adskilte sig ikke mellem sildenafil og placebo. Baseline rCBFmca var 49,1 ± 2,1 ml/100 g hjernevæv/min på dagen for placebo og 49,4 ± 1.7 ml/100 g hjernevæv/min på dagen for sildenafil. PeCO2 (P = 0,18) og Vmca (P = 0,1) adskilte sig ikke mellem placebo og sildenafil og var uændret sammenlignet med baseline (P = 0,4 på begge dage for PeCO2; P = 0,57 og P = 0,82 for Vmca) (Fig. 2). Hos fem patienter blev migrænekriterierne opfyldt inden for den 3 timer lange periode i laboratoriet. Fire af disse patienter rapporterede en indledende unilateral hovedpine, hvoraf en af dem ændrede sig til en bilateral hovedpine inden for 45 min. Vmca og rCBFmca viste ingen systematisk ændring på hovedpinesiden sammenlignet med den side uden hovedpine før eller under migræne.

Ingen signifikant ændring i radial (P = 0,87) eller temporal (P = 0,47) arteriediameter blev set efter sildenafil sammenlignet med placebo.

Detystoliske og diastoliske blodtryk var uændret, men hjertefrekvensen steg fra et gennemsnit på 62 ± 2 til 74 ± 3 slag/min inden for den første time efter sildenafil (P = 0,01).

Der var ingen forskel i ømhedsscore på begge sider eller i den samlede ømhedsscore mellem placebo og sildenafil (P = 0,16). Medianen for den samlede ømhedsscore var 0 (interval 0-17) ved baseline på placebodagen og 2 (interval 0-24) ved baseline på sildenafildagen. Kun to af de fem patienter, der oplevede et migræneanfald i løbet af den 3 timers observationsperiode, viste en stigning i den samlede ømhedsscore; dette blev ikke set på placebodagen (P = 0,5).

Diskussion

I mere end et årti har vi udforsket metoder til eksperimentelt at fremkalde migræne for at forstå sygdommens grundlæggende biologi og udvikle nye mål for lægemiddeludvikling for denne invaliderende tilstand (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). NO-donoren GTN fremkalder hovedpine hos normale frivillige og migræne hos personer med migræne (Olesen et al., 1995). Hos migrænepatienter opstår der en midlertidig let hovedpine under infusionen sammen med en udvidelse af de midterste cerebrale arterier og temporale arterier, og denne hovedpine vender normalt tilbage til baseline kort efter infusionen. I median 5 timer efter GTN får patienterne imidlertid tiltagende hovedpine og ledsagesymptomer, der ligner dem, de normalt får ved deres sædvanlige spontane migræneanfald. Disse migræneanfald lindres af sumatriptan i samme omfang som spontane migræneanfald. Den markante udvidelse af den midterste hjernearterie forsvinder kort efter infusionen og længe før migræneanfaldet udvikler sig.

En lignende øjeblikkelig udvidelse af den midterste hjernearterie er set efter behandling med andre migræneinducerende stoffer, såsom histamin, CGRP og dipyridamol, og er derfor blevet anset for at spille en årsagsskabende rolle i induktionen af migræneanfald (Olesen et al., 1995). Den foreliggende undersøgelse viser imidlertid klart, at migræne kan induceres uden en lignende indledende dilatation af den midterste cerebrale arterie. Mediantiden til den maksimale hovedpine er næsten den samme som efter GTN, hvilket tyder på, at lignende veje aktiveres på trods af den manglende signifikante arteriedilatation. Den foreliggende undersøgelse viser således, at NO’s cGMP-elevatoriske virkning synes at spille en væsentlig rolle i forbindelse med migræneinduktion. For det første har sildenafil ingen anden virkning end at hæmme nedbrydningen af cGMP, og for det andet var det mindst lige så effektivt som GTN til at fremkalde migræne. Det var mere effektivt end CGRP og sandsynligvis også mere effektivt end histamin (Lassen et al., 1996, 2002). Det skal dog bemærkes, at de foreliggende resultater ikke udelukker muligheden for, at NO også er involveret i migræneinduktion ved andre mekanismer, men der er behov for yderligere undersøgelser, der undersøger andre virkningsmekanismer separat, for at belyse dette.

Sildenafil er en meget selektiv hæmmer af det cGMP-nedbrydende enzym PDE5 (Wallis, 1999). PDE5 er placeret flere forskellige steder i hele kroppen, herunder i den glatte vaskulære muskulatur i penis. Sidstnævnte placering ligger til grund for brugen af sildenafil som et middel mod impotens hos mænd. Der er endnu ikke offentliggjort nogen undersøgelser, der viser virkningerne af sildenafil på hjernearterieudvidelse generelt eller på den specifikke rolle, som PDE5 spiller i reguleringen af tonus i de menneskelige hjernearterier. Dette skyldes til dels, at det er vanskeligt at skaffe tilstrækkeligt humant væv til enzymanalyse, og at der kun er begrænset adgang til selektive PDE5-hæmmere. Den vågnende interesse for den rolle, som cGMP-relaterede fosfodiesteraser spiller i hjernen og hjernecirkulationen, vil dog højst sandsynligt kaste lys over dette aspekt i den nærmeste fremtid.

I indledende undersøgelser fandt vi tilstedeværelsen af både PDE5A mRNA og PDE5A-protein i humane arterier i den midterste hjerne, basilararterier og meningealarterier, der er opnået ved post mortem-undersøgelser (upubliceret). Dette er i overensstemmelse med det fund, at PDE5A-protein er til stede og aktivt i marsvinets basilararterie (Kruuse et al., 2001). PDE5 er også for nylig blevet rapporteret at være til stede i hjernevæv, hovedsagelig cerebellum og hippocampus, og i det overlegne cervikale ganglion (Giorgi et al., 1994; Loughney et al., 1998; Giordano et al., 2001), og sildenafil er blevet mistænkt for at have centrale virkninger hos mennesker (Schultheiss et al., 2001).

Plasmakoncentrationen efter indtagelse af sildenafil 100 mg er 1 µg/ml og er maksimal efter ∼1 h (Jackson et al., 1999). Den intracellulære stigning i cGMP og forbedringen af afslapning ved NO sker et godt stykke under denne plasmakoncentration af sildenafil (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Med undersøgelsesdesignet og antallet af inkluderede patienter har vi tidligere været i stand til at påvise en 6% ændring i diameteren af de midterste cerebrale arterier (Kruuse et al., 2000). Til vores overraskelse var sildenafil ikke i stand til at udvide de midterste cerebrale arterier signifikant i den aktuelt anvendte dosis, når man inkluderede et lignende antal forsøgspersoner. Således er stigningen i de glatte muskelceller af cGMP måske ikke nok til et dilaterende respons. Dette kan skyldes et lavt basisniveau af cGMP-produktion i hjernearterierne eller hurtig eliminering ved andre cGMP-nedbrydende fosfodiesteraser end PDE5. Alternativt kan PDE5 i hjernearterierne være en isoform, der ikke hæmmes tilstrækkeligt af sildenafil, eller sildenafil kan være dårligt fordelt i de glatte muskelceller i hjernearterierne.

Den mulige tærskel for smerteinduktion ved arteriel dilatation er ikke kendt, hvilket gør det umuligt at udelukke, at selv en mindre dilatation (ikke målbar med de metoder, der er anvendt her) har betydning. Den normale dag-til-dag variation i blodhastighed er imidlertid fundet at være 16% og variation fra hjerteslag til hjerteslag at være 10% for den midterste hjernearterie (Thomsen og Iversen, 1993), og dette er ikke forbundet med hovedpine. Tidligere undersøgelser har vist, at en indledende ændring i blodhastigheden over denne tærskel er forbundet med samtidig hovedpine og senere udvikling af migræne (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Da sildenafil ikke ændrede diameteren af de midterste cerebrale arterier signifikant med metoder, der ligner dem, der er anvendt i tidligere undersøgelser af migræneinduktion, foreslår vi, at virkningsstedet for sildenafil i forbindelse med induktion af migræne enten er de perivaskulære sensoriske nerve terminaler eller CNS, herunder hjernestammen. Dette synes at være i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der viser, at sildenafil ikke kun virker på vaskulære glatte muskelceller, men også på sensoriske nervefibre i forbindelse med stimulering af peniserektion (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), og at det modulerer centrale NO-cGMP-veje i rottehjernen (Sato et al., 2001). Stigningen i cGMP aktiverer cykliske nucleotid-afhængige proteinkinaser og cykliske nucleotid-gated ionkanaler i vaskulært og måske neuronalt væv (Garthwaite og Boulton, 1995). Dette kan forårsage hyperexcitabilitet af perivaskulære nerve terminaler og sensoriske nervefibre, eller det kan lette impulsoverførslen i CNS. Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for at opnå en fuldstændig forståelse af mekanismerne og eventuelle interaktioner med virkningerne af andre signalmolekyler, såsom CGRP.

Den mulighed, at den migrænegenererende virkning af sildenafil skyldes en virkning på hjerneårene, kan ikke udelukkes. Det har imidlertid vist sig, at sildenafil kun har en mindre effekt på venerne (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Endvidere øgede anvendelsen af Queckensteds manøvre for at øge trykket på venesinusene ikke smerten hos migrænepatienter under et migræneanfald, hvilket taler imod en rolle af dilaterende venesinusene i migrænesmerter (Daugaard et al., 1998).

Hvis sildenafil inducerer migræne ved at øge responsiviteten af centrale smerteneuroner, burde det være muligt at påvise øgede responser på sensoriske stimuli. Vi fandt imidlertid ingen signifikant stigning i ømhed i de perikraniale muskler i den indledende fase af hovedpinegenerering, hvilket taler imod primær CNS-sensibilisering. Vi går derfor ind for den hypotese, at sensibilisering og hyperexcitabilitet af perivaskulære sensoriske nerve terminaler eller sensoriske neuroner af første orden er involveret i migrænegenerering. Der bør imidlertid gennemføres nye undersøgelser med anvendelse af teknikker til kvantitativ måling af virkningerne af migrænegenererende stoffer på det sensoriske nervesystem for at belyse dette aspekt af migrænegenerering.

De foreliggende resultater er ikke kun vigtige for vores forståelse af migrænemekanismerne, men har også betydning for den kliniske anvendelse af sildenafil ved mandlig impotens. Da 80 % af migrænepatienterne sandsynligvis vil få et migræneanfald efter brug af sildenafil i en terapeutisk dosis, bør patienterne advares i indlægssedlen om, at hvis de har migræne, er der stor sandsynlighed for at få et anfald efter brug af sildenafil.

Sammenfattende tyder den foreliggende undersøgelse på en ny biokemisk mekanisme til induktion af migræne, som synes uafhængig af en indledende dilatation af de midterste cerebrale arterier. Ved klinisk brug af sildenafil bør der gives bedre information om risikoen for migræne.

Anerkendelser

Vi takker patienterne for deres deltagelse, L. Elkaer, K. Brunsgaard og O. Jonassen for teknisk assistance og H. Dige-Petersen for brug af udstyr. Pfizer A/S, Danmark, leverede sildenafiltabletterne. Undersøgelsen blev støttet af tilskud fra Københavns Universitet og P. Carl Petersens Fond.