Læringsmål
- Identificer tegn på inflammation og feber og forklar hvorfor de opstår
- Forklar fordele og risici ved inflammatoriske reaktioner
Inflammatoriske reaktioner, eller inflammation, udløses af en kaskade af kemiske mediatorer og cellulære reaktioner, der kan opstå, når celler beskadiges og stresses, eller når det lykkes patogener at bryde igennem de fysiske barrierer i det medfødte immunsystem. Selv om inflammation typisk forbindes med negative konsekvenser af skade eller sygdom, er det en nødvendig proces, for så vidt som den muliggør rekruttering af de cellulære forsvarsmekanismer, der er nødvendige for at fjerne patogener, fjerne beskadigede og døde celler og iværksætte reparationsmekanismer. Overdreven inflammation kan imidlertid resultere i lokale vævsskader og kan i alvorlige tilfælde endog blive dødelig.
Akut inflammation
En tidlig, hvis ikke umiddelbar, reaktion på vævsskade er akut inflammation. Umiddelbart efter en skade sker der en vasokonstriktion af blodkarrene for at minimere blodtab. Omfanget af vasokonstriktion er relateret til omfanget af den vaskulære skade, men den er normalt kortvarig. Vasokonstriktion efterfølges af vasodilatation og øget vaskulær permeabilitet som et direkte resultat af frigivelsen af histamin fra residente mastceller. Øget blodgennemstrømning og vaskulær permeabilitet kan fortynde toksiner og bakterieprodukter på skadestedet eller infektionsstedet. De bidrager også til de fem observerbare tegn, der er forbundet med det inflammatoriske respons: erytem (rødme), ødem (hævelse), varme, smerte og ændret funktion. Vasodilation og øget vaskulær permeabilitet er også forbundet med en tilstrømning af fagocytter på skadestedet og/eller infektionsstedet. Dette kan forstærke det inflammatoriske respons, fordi fagocytter kan frigive proinflammatoriske kemikalier, når de aktiveres af cellulære nødsignaler fra skadede celler, af PAMP’er eller af opsoniner på overfladen af patogener. Aktivering af komplementsystemet kan yderligere forstærke det inflammatoriske respons gennem produktion af anaphylatoxin C5a. Figur 1 illustrerer et typisk tilfælde af akut inflammation på stedet for et hudsår.
Figur 1. (a) Mastceller registrerer skader på nærliggende celler og frigiver histamin, hvilket igangsætter et inflammatorisk respons. (b) Histamin øger blodgennemstrømningen til sårstedet, og den øgede vaskulære permeabilitet gør det muligt for væske, proteiner, fagocytter og andre immunceller at trænge ind i inficeret væv. Disse hændelser resulterer i en hævelse og rødme af det skadede sted, og den øgede blodgennemstrømning til det skadede sted får det til at føles varmt. Inflammation er også forbundet med smerte, fordi disse hændelser stimulerer nervesmertereceptorer i vævet. Interaktionen mellem fagocyternes PRR’er med cellulære nødsignaler og PAMP’er og opsoniner på overfladen af patogener fører til frigivelse af flere proinflammatoriske kemikalier, hvilket forstærker det inflammatoriske respons.
I løbet af inflammationsperioden medfører frigivelsen af bradykininin, at kapillærerne forbliver udvidede, hvilket oversvømmer vævene med væske og fører til ødem. Der rekrutteres et stigende antal neutrofile til området for at bekæmpe patogener. Efterhånden som kampen fortsætter, dannes der pus fra ophobningen af neutrofiler, døde celler, vævsvæske og lymfe. Typisk vil makrofager efter nogle få dage hjælpe med at fjerne dette pus. Til sidst kan vævsreparation begynde i det sårede område.
Chronisk inflammation
Figur 2. En tuberkel er et granulom i lungevævet hos en patient med tuberkulose. I dette mikroskopiske billede har hvide blodlegemer (farvet lilla) muret en lomme af væv, der er inficeret med Mycobacterium tuberculosis, af. Granulomer forekommer også i mange andre sygdomsformer. (credit: modifikation af arbejde udført af Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Når akut inflammation ikke er i stand til at fjerne et infektiøst patogen, kan der opstå kronisk inflammation. Dette resulterer ofte i en løbende (og undertiden forgæves) kamp på lavere niveau mellem værtsorganismen og patogenet. Det sårede område kan heles på et overfladisk niveau, men patogenerne kan stadig være til stede i dybere væv, hvilket stimulerer en vedvarende inflammation. Desuden kan kronisk inflammation være involveret i udviklingen af degenerative neurologiske sygdomme som Alzheimers og Parkinsons, hjertesygdomme og metastatisk kræft.
Kronisk inflammation kan føre til dannelse af granulomer, lommer af inficeret væv, der er muret af og omgivet af WBC’er. Makrofager og andre fagocytter udkæmper en forgæves kamp for at fjerne patogenerne og de døde cellematerialer i et granulom. Et eksempel på en sygdom, der giver kronisk inflammation, er tuberkulose, som resulterer i dannelse af granulomer i lungevævet. Et tuberkuløst granulom kaldes en tuberkel (figur 2). Tuberkulose vil blive behandlet mere detaljeret i Bakterielle infektioner i luftvejene.
Kronisk inflammation er ikke kun forbundet med bakterielle infektioner. Kronisk inflammation kan være en vigtig årsag til vævsskader som følge af virusinfektioner. Den omfattende ardannelse, der observeres ved hepatitis C-infektioner og levercirrhose, er resultatet af kronisk inflammation.
Tænk over det
- Nævn de fem tegn på inflammation.
- Er et granulom en akut eller kronisk form for inflammation? Forklar.
Kronisk ødem
Figur 3. Elefantiasis (kronisk ødem) i benene som følge af filariasis. (credit: modifikation af arbejde fra Centers for Disease Control and Prevention)
Ud over granulomer kan kronisk inflammation også resultere i langvarige ødemer. En tilstand kendt som lymfatisk filariasis (også kendt som elephantiasis) giver et ekstremt eksempel. Lymfatisk filariasis er forårsaget af mikroskopiske nematoder (parasitære orme), hvis larver overføres mellem menneskelige værter af myg. Voksne orme lever i lymfekarrene, hvor deres tilstedeværelse stimulerer infiltration af lymfocytter, plasmaceller, eosinofile og trombocytter (en tilstand, der kaldes lymphangitis). På grund af sygdommens kroniske karakter kan der med tiden opstå granulomer, fibrose og blokering af lymfesystemet. Med tiden kan disse blokeringer forværres ved gentagne infektioner over årtier, hvilket fører til en hud, der er fortykket med ødemer og fibrose. Lymfe (ekstracellulær vævsvæske) kan løbe ud af lymfeområderne og tilbage i vævene, hvilket forårsager ekstrem hævelse (figur 3). Sekundære bakterieinfektioner følger ofte. Da det er en sygdom forårsaget af en parasit, er eosinofili (en dramatisk stigning i antallet af eosinofiler i blodet) karakteristisk for den akutte infektion. Denne stigning i antallet af granulocytter mod parasitterne er imidlertid ikke tilstrækkelig til at fjerne infektionen i mange tilfælde.
Lymphatisk filariasis rammer anslået 120 millioner mennesker på verdensplan og er mest koncentreret i Afrika og Asien. Forbedrede sanitære forhold og myggebekæmpelse kan reducere transmissionsraten.
Fever
En feber er en inflammatorisk reaktion, der strækker sig ud over infektionsstedet og påvirker hele kroppen, hvilket resulterer i en generel stigning i kropstemperaturen. Kropstemperaturen reguleres og opretholdes normalt af hypothalamus, en anatomisk del af hjernen, der fungerer til at opretholde homøostase i kroppen. Visse bakterie- eller virusinfektioner kan imidlertid resultere i produktion af pyrogener, kemikalier, der effektivt ændrer hypothalamus’ “termostatindstilling”, så kropstemperaturen hæves og giver feber. Pyrogener kan være eksogene eller endogene. F.eks. er endotoksinet lipopolysaccharid (LPS), der produceres af gramnegative bakterier, et eksogent pyrogen, som kan få leukocytterne til at frigive endogene pyrogener som f.eks. interleukin-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) og tumornekrosefaktor (TNF). I en kaskadeeffekt kan disse molekyler derefter føre til frigivelse af prostaglandin E2 (PGE2) fra andre celler, hvorved hypothalamus nulstilles til at udløse feber (figur 4).
Figur 4. Hypothalamus’ rolle i det inflammatoriske respons. Makrofager genkender patogener i et område og frigiver cytokiner, der udløser inflammation. Cytokinerne sender også et signal op ad vagusnerven til hypothalamus.
Som andre former for inflammation forstærker feber det medfødte immunforsvar ved at stimulere leukocytter til at dræbe patogener. Stigningen i kropstemperaturen kan også hæmme væksten af mange patogener, da menneskelige patogener er mesofile, hvor den optimale vækst finder sted omkring 35 °C (95 °F). Desuden tyder nogle undersøgelser på, at feber også kan stimulere frigivelse af jern-sekventerende forbindelser fra leveren, hvorved mikrober, der er afhængige af jern til vækst, udsultes.
Ved feber kan huden virke bleg på grund af vasokonstriktion af blodkarrene i huden, som formidles af hypothalamus for at omdirigere blodstrømmen væk fra ekstremiteterne, hvilket minimerer varmetabet og hæver kernetemperaturen. Hypothalamus vil også stimulere rysten af musklerne, en anden effektiv mekanisme til at generere varme og hæve kernetemperaturen.
Krisefasen indtræder, når feberen bryder ud. Hypothalamus stimulerer vasodilatation, hvilket resulterer i en tilbagevenden af blodgennemstrømningen til huden og en efterfølgende frigivelse af varme fra kroppen. Hypothalamus stimulerer også sveddannelsen, som afkøler huden, når sveden fordamper.
Og selv om en lav feber kan hjælpe en person med at overvinde en sygdom, kan denne immunreaktion i nogle tilfælde være for stærk og forårsage vævs- og organskader og i alvorlige tilfælde endda døden. Den inflammatoriske reaktion på bakterielle superantigener er et scenarie, hvor der kan udvikles en livstruende feber. Superantigener er bakterielle eller virale proteiner, der kan forårsage en overdreven aktivering af T-celler fra det specifikke adaptive immunforsvar samt en overdreven frigivelse af cytokiner, der overstimulerer det inflammatoriske respons. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes er f.eks. i stand til at producere superantigener, som forårsager henholdsvis toksisk chok-syndrom og skarlagensfeber. Begge disse tilstande kan være forbundet med meget høj, livstruende feber på over 42 °C (108 °F).
Tænk over det
- Forklar forskellen mellem eksogene og endogene pyrogener.
- Hvordan hæmmer en feber patogener?
Klinisk fokus: Angela, opløsning
Dette eksempel afslutter Angelas historie, der startede i Introduktion, Kemisk forsvar og Cellulært forsvar.
I betragtning af hendes fars tidlige død har Angelas læge mistanke om, at hun har arveligt angioødem, en genetisk sygdom, der svækker funktionen af C1-inhibitorprotein. Patienter med denne genetiske abnormitet kan have lejlighedsvise episoder af hævelse i forskellige dele af kroppen. I Angelas tilfælde er hævelsen opstået i luftvejene, hvilket har ført til åndedrætsbesvær. Hævelse kan også forekomme i mave-tarmkanalen, hvilket forårsager kramper i maven, diarré og opkastninger, eller i musklerne i ansigtet eller lemmerne. Denne hævelse kan ikke reagere på steroidbehandling og bliver ofte fejldiagnosticeret som en allergi.
Da der findes tre typer af arveligt angioødem, bestiller lægen en mere specifik blodprøve for at se efter niveauer af C1-INH samt en funktionel analyse af Angelas C1-hæmmere. Resultaterne tyder på, at Angela har arveligt angioødem af type I, som udgør 80-85 % af alle tilfælde. Denne form for lidelse skyldes en mangel på C1-esterasehæmmere, de proteiner, der normalt hjælper med at undertrykke aktiveringen af komplementsystemet. Når disse proteiner er mangelfulde eller ikke fungerer, kan overstimulering af systemet føre til produktion af inflammatoriske anaphylatoxiner, hvilket resulterer i hævelse og væskeophobning i vævene.
Der findes ingen kur mod arveligt angioødem, men rettidig behandling med renset og koncentreret C1-INH fra bloddonorer kan være effektiv og forebygge tragiske udfald som det, Angelas far led. En række terapeutiske lægemidler, som enten er godkendt i øjeblikket eller er i en sen fase af forsøg på mennesker, kan også komme i betragtning som behandlingsmuligheder i den nærmeste fremtid. Disse lægemidler virker ved at hæmme inflammatoriske molekyler eller receptorer for inflammatoriske molekyler.
Trods alt blev Angelas tilstand hurtigt diagnosticeret og behandlet. Selv om hun kan opleve yderligere episoder i fremtiden, er hendes prognose god, og hun kan forvente at leve et relativt normalt liv, forudsat at hun søger behandling ved symptomdebut.
Nøglebegreber og resumé
- Inflammation skyldes den kollektive reaktion fra kemiske mediatorer og cellulære forsvarsmekanismer på en skade eller infektion.
- Akut inflammation er kortvarig og lokaliseret til skadestedet eller infektionen. Kronisk inflammation opstår, når det inflammatoriske respons ikke lykkes, og kan resultere i dannelse af granulomer (f.eks. ved tuberkulose) og ardannelse (f.eks. ved hepatitis C-virusinfektioner og levercirrhose).
- De fem kardinale tegn på inflammation er erytem, ødem, varme, smerte og ændret funktion. Disse skyldes i vid udstrækning medfødte reaktioner, der trækker øget blodgennemstrømning til det skadede eller inficerede væv.
- Feber er et systemisk tegn på inflammation, der hæver kropstemperaturen og stimulerer immunresponset.
- Både inflammation og feber kan være skadelige, hvis den inflammatoriske reaktion er for alvorlig.
Multiple Choice
Hvilket henviser til hævelse som følge af inflammation?
- erytem
- Ødem
- granulom
- vasodilation
Hvilken type betændelse opstår på stedet for en skade eller infektion?
- akut
- kronisk
- endogen
- endogen
- ekogen
Fyld ud i det tomme felt
A(n) ________ er et aflukket område af inficeret væv, der udviser kronisk inflammation.
________ er den del af kroppen, der er ansvarlig for regulering af kropstemperaturen.
Varme og rødme, eller ________, opstår, når de små blodkar i et betændt område udvider sig (åbner sig), hvilket bringer mere blod meget tættere på hudens overflade.
Tænk dig om
Differentiér eksogene og endogene pyrogener, og giv et eksempel på hver af dem.
Kritisk tænkning
Hvis en gramnegativ bakterieinfektion når blodbanen, kan der frigives store mængder LPS i blodet, hvilket resulterer i et syndrom kaldet septisk chok. Døden som følge af septisk chok er en reel fare. De overvældende immun- og inflammatoriske reaktioner, der opstår ved septisk chok, kan forårsage et faretruende fald i blodtrykket; intravaskulær blodkoagulation; udvikling af tromber og emboler, der blokerer blodkarrene, hvilket fører til vævsdød; svigt af flere organer; og patientens død. Identificer og karakteriser to til tre behandlinger, der kan være nyttige til at stoppe de farlige hændelser og resultater af septisk chok, når først det er begyndt, på baggrund af det, du har lært om inflammation og medfødt immunitet i dette kapitel.
I Lubeck, Tyskland, fik en gruppe på 251 spædbørn i 1930 ved et uheld en inficeret vaccine mod tuberkulose, der indeholdt levende Mycobacterium tuberculosis. Denne vaccine blev administreret oralt, hvorved spædbørnene blev direkte udsat for den dødelige bakterie. Mange af disse spædbørn fik tuberkulose, og nogle af dem døde. 44 af spædbørnene fik dog aldrig tuberkulose. På baggrund af din viden om det medfødte immunsystem, hvilke medfødte forsvarsmekanismer kunne have hæmmet M. tuberculosis tilstrækkeligt til at forhindre, at disse spædbørn fik sygdommen?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Parasitter-Lymfatisk Filiariasis.” 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection”. Infection and Immunity 81 nr. 10 (2013):3503-3514 ↵