Microsatellite instability-high (MSI-H) status er noget, der kan spille en stor rolle for patienternes behandlingsmuligheder og resultater, men det er et område, der er svært for nogle at forstå, medmindre man er onkolog.

CURE har talt med Scott Paulson, M.D, medicinsk onkolog hos Texas Oncology, der er en del af The US Oncology Network, for at få forklaret præcis, hvad MSI-H-status er, og hvilke virkninger det kan have på visse maligniteter.

Kan du med enkle ord forklare, hvad MSI-H-status er?

MSI-H står for microsatellite instability-high (mikrosatellitinstabilitet-høj). Det er en egenskab ved kræftens genetiske kodning, som resulterer i, at den opfører sig og “ser” ud på en bestemt måde på et mikroskopisk niveau. På grund af fejl i den måde, som DNA’et i kræftcellerne reparerer sig selv på, skaber det ændringer og mutationer i normale kropsceller, som i sidste ende kan lade dem blive til kræft. Disse celler bliver imidlertid så unormale på grund af denne egenskab, at immunsystemet, som er vant til at beskytte kroppen mod bakterier og vira og andre fremmede angribere, faktisk kan se på kræften og erkende, at noget er helt galt. Dette kan kalde kroppens normale forsvar mod angribere til at forsøge at angribe kræften.

Hvad forårsager MSI-H?

Det skyldes oftest genetisk betinget mangel på visse proteiner, som, når de fungerer normalt, hjælper med at reparere DNA i cellerne, når det går i stykker. Når disse proteiner ikke er til stede, eller hvis de nedbrydes med tiden, så kan en sund celle ikke reparere sig selv normalt, og den begynder at lave mange fejl i sin egen genetiske kode. Pludselig bliver “instruktionsbogen” for, hvordan en normal celle skal fungere, ukorrekt, hvilket får cellen til at blive mere og mere unormal og fører til uordnet vækst, som er et karakteristisk træk ved kræft.

Hvilke er de almindelige maligniteter, der er forbundet med MSI-H-status, og hvilken betydning har den for disse tumorer?

Kolorektal cancer (CRC) er den sygdom, der hyppigst er forbundet hermed, men stort set alle kræftformer kan være involveret, blot i varierende og relativt lave procenttal (etcifrede tal). Vi har i nogen tid vidst, at opførslen af MSI-H CRC er forskellig fra såkaldt mikrosatellitstabil (MSS, eller ikke-MSI-H) CRC. Generelt er de forbundet med en bedre prognose, selv om dette ikke er universelt. Vigtigst er det, at de nu er forbundet med en ændring i den måde, vi behandler dem på. Mens traditionelle kemoterapimidler stadig anvendes hyppigt i MSI-H CRC, har immunterapimidler, der påvirker interaktionen mellem noget, der kaldes PD-1, eller programmeret dødsreceptor-1, vist sig at være virkelig lovende i behandlingen af disse kræfttyper. Derfor kan MSI-H-status dramatisk ændre den måde, vi behandler tumorer på, både hvad angår beslutninger om at behandle i en postkirurgisk indstilling og de typer lægemidler, der anvendes.

Det er vigtigt at bemærke, at FDA har godkendt nogle af disse immunterapimidler, kendt som checkpoint-hæmmere, til behandling af alle MSI-H-tumorer, uanset om de kommer fra tyktarm, lunge, bryst eller et andet organ. Dette er virkelig et stort skridt fremad, selv om det kun rammer en så lille procentdel af tumorerne.

Hvorfor er det vigtigt at teste for MSI-H-status efter en patients diagnose?

Da dette ofte er forbundet med genetiske mangler, der kan være arvelige, er det vigtigt at forstå konsekvenserne for familiemedlemmer. MSI-H-fund på en kræftsygdom kan dog være sporadiske, hvilket betyder, at de ikke altid ændrer et familiemedlems risiko for at udvikle de samme typer kræft. det er vigtigt at forstå MSI-status, da det kan ændre den medicin, vi bruger. Når det er sagt, er universel testning for alle kræftformer ikke en accepteret praksis, da der ofte er konsekvenser ved at forsøge at få disse oplysninger (med andre ord at udsætte patienterne for risikoen for endnu en biopsi og udgifterne til testning) i forhold til dens sjældenhed i mange kræftformer.

Deficienser af de gener, der oftest er ansvarlige for at forårsage MSI-H kræftformer, er oftest forbundet med et syndrom kaldet HNPCC eller hereditært ikke-polyposis kolorektal kræftsyndrom. Det omtales almindeligvis som Lynch syndrom. Der er en række andre kræftformer involveret i dette syndrom, herunder bl.a. livmoder-, galdegangs-, mave-, bugspytkirtel-, blære- og tyndtarmskræft.

Hvordan ændrer MSI-H-status den måde, hvorpå onkologiteams behandler en patient?

Det kan ændre beslutninger om, hvorvidt en patient skal behandles med kemoterapi eller med immunterapi. Beslutningerne bag dette gælder i høj grad for hver enkelt persons præsentationer, så det er vigtigt ikke at antage, at der er universelle “regler” for, hvordan vi behandler disse kræftformer. Situationen (stadie, kræfttype, sygdommens omfang og patientens andre medicinske problemer) kan også i høj grad ændre den passende tilgang.

Hvordan påvirker MSI-H-status immunsystemet, f.eks. ved brug af immunterapi?

Immunsystemet er lettere i stand til at “genkende” disse tumorer, hvilket betyder, at de reagerer langt lettere på den bølge af immunterapimedicin, der for nylig er kommet på markedet.

Er der noget, vi ikke har berørt, som du mener, ville hjælpe patienterne til at forstå betydningen af MSI-H?

Jeg mener, at det er et komplekst spørgsmål, som kræver input fra en onkolog, der har kendskab til konsekvenserne af sådanne test, hvilket de fleste onkologer er velbevandrede. Der har været en enorm spænding, efterhånden som vi er kommet til at forstå, hvor forskellige disse kræftformer er i deres respons på behandling, og nye lægemidler, såsom checkpoint-hæmmere, har været afgørende for dem. Men ikke alle MSI-H-kræftformer smelter væk med immunterapimedicin eller har bedre prognoser, og vi er nødt til at gøre mere arbejde for at forstå, hvorfor det er sådan, og hvordan vi kan ændre det.

For patienter vil jeg forstå, at et sådant fund kan have betydelige konsekvenser for genetik og screening af familiemedlemmer og kan ændre de typer behandlinger, som din læge ordinerer. Men som alt andet inden for medicin skal enhver testværdi bruges i forbindelse med en individuel patient. Kræftsygdomme er meget komplekse og individuelle, ikke ulig de patienter, der skal konfronteres med dem!