Kaplan-Meier-overlevelseskurver for venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), overlevelsesscore for hjertesvigt (HFSS) og NT-proBNP stratificeret over (stiplet linje) og under (gennemgående linje) medianværdien i forhold til dødelighed af alle årsager og hastetransplantation.

4 Diskussion

Denne undersøgelse bekræfter først og fremmest den dårlige prognose, der er forbundet med avanceret hjertesvigt; i kohorten døde 14,1 % af patienterne i den mediane opfølgningsperiode på 374 dage, og 16,9 % af patienterne overlevede enten ikke eller blev akut transplanteret. 1-års-dødeligheden på 16,7 % er i overensstemmelse med de dødelighedsrater, der blev rapporteret i et nyligt forsøg med beta-adrenoreceptorantagonister ved avanceret hjertesvigt – COPERNICUS-undersøgelsen16 – hvor de årlige dødelighedsrater var 18,5 % i placebogruppen og 11,4 % i den carvedilolbehandlede gruppe. Den virkelig avancerede karakter af LVSD i denne population, der blev henvist til transplantation, understreges også af, at 85 % af patienterne enten var i NYHA-klasse III eller IV, og den gennemsnitlige LVEF var 14,9 %, og den gennemsnitlige peak VO2 var 11,8 ml/kg/min.

Vores undersøgelse har også for første gang vist, at NT-proBNP-koncentrationer er uafhængige markører for både mortalitet og død eller akut transplantation hos patienter med avanceret hjertesvigt, der er henvist til overvejelse af hjertetransplantation. Som sådan bekræfter dette arbejde tidligere forskning, som har vist, at en øget BNP-koncentration er forbundet med en dårligere overlevelsesrate hos patienter med hjerteinsufficiens på grund af systolisk dysfunktion i NHYA-klasse II og II,8 i minimalt symptomatisk LVD9og faktisk i den generelle befolkning.7 Interessant nok har Pachers gruppe også for ganske nylig påvist, at BNP er en prædiktor for pludselig død ved hjertesvigt.13Vores undersøgelse var ikke tilstrækkelig powered til at kommentere dødsårsagen i denne hjertesvigtspopulation, og vi har begrænset vores analyser til dødelighed af alle årsager. Atrial natriuretisk peptid (ANP) er også blevet vist at være en uafhængig prædiktor for dødelighed i en kohorte af patienter, der blev henvist til yderligere hospitalsvurdering af deres hjertesvigt. I den undersøgelse var kun 38 % af patienterne imidlertid i NYHA-klasse III/IV sammenlignet med 85 % i dette arbejde, og den gennemsnitlige LVEF var 27 % og den gennemsnitlige peak VO217,1 ml/kg/min, hvilket indikerer, at de ikke var en lige så alvorlig patientgruppe.17

Denne undersøgelse udvider også vores nuværende viden om NT-proBNP’s prognostiske effekt til at omfatte avanceret hjertesvigt. Richards et al. har vist, at NT-proBNP er en uafhængig prædiktor for både negativ prognose og udvikling af hjertesvigt efter myokardieinfarkt14og hos patienter med CHF af iskæmisk ætiologi.11I modsætning hertil omfatter vores undersøgelse patienter med både iskæmiske og dilaterede kardiomyopatier. Stanek et al. har for nylig rapporteret, at NT-proBNP (såvel som BNP) er en uafhængig prognoseprædiktor hos 91 patienter med avanceret LV-dysfunktion.18Det arbejde, der er beskrevet her, er imidlertid i en mere alvorlig gruppe end i Staneks artikel, hvor 86 % af forsøgspersonerne var i NHYA-klasse II. Interessant nok har Zugck et al. også offentliggjort om en kohorte på 408 patienter henvist til ambulant eller stationær hospitalsvurdering af hjertesvigt19og vist, at NT-proBNP var en uafhængig prædiktor for hjertebegivenheder (hospitalsindlæggelse for hjertesvigt eller kardiovaskulær død) i den samlede kohorte, men ikke i den undergruppe, der modtog betablokkerbehandling. I modsætning hertil forudsagde NT-proBNP i denne undersøgelse et dårligt udfald uafhængigt af behandlingen. Desuden var Zugcks observationer endnu en gang i en kohorte med mindre alvorlig hjertesvigt; den gennemsnitlige NHYA var 2,3 sammenlignet med 3,0 i dette arbejde, og de gennemsnitlige LVEF- og peak VO2-niveauer var 22 % og 14,9 ml/kg/min.

Nytteværdien af de traditionelle markører for hjertesvigtets sværhedsgrad til at forudsige prognosen i denne kohorte af patienter er værd at diskutere. Vi fandt ikke, at hverken LVEF, peak VO2, RVEF, serumnatrium eller systolisk blodtryk var uafhængige prædiktorer for død. Dette kan naturligvis skyldes det relativt lille antal dødsfald eller den utilstrækkelige længde af den hidtidige opfølgning. Alternativt kan forklaringen ligge i sværhedsgraden af den patientpopulation, der blev henvist – med en gennemsnitlig LVEF på 14,9 ± 7,1 % og en gennemsnitlig peak VO2 på 11,8 ± 3,6 ml/kg/min. Vi har måske ikke en tilstrækkelig spredning af disse parametre til, at der kan ses en tilstrækkelig diskrimination. Dette afspejler imidlertid den virkelige situation, hvor man forsøger at forudsige prognosen i en transplantationshenvisningssituation i modsætning til en mere heterogen hjertesvigtspopulation. NT-proBNP var klart i stand til at tildele en dårlig overlevelse med langt større styrke.

På grund af vanskelighederne ved at forsøge at forudsige et negativt udfald ved avanceret hjertesvigt ved at basere sig på enkelte parametre for sværhedsgrad er HFSS blevet udviklet for at forsøge at forudsige mere pålideligt, hvem der vil have en klar overlevelsesfordel ved hjertetransplantation. Dette er den første undersøgelse, så vidt vides, der sammenligner NT-proBNP-koncentrationer med HFSS med hensyn til deres anvendelighed ved tildeling af en dårligere overlevelse. NT-proBNP viste sig at være den overlegne modalitet, idet det faktisk var den eneste uafhængige prædiktor for dødelighed af alle årsager eller det kombinerede slutpunkt for dødelighed af alle årsager og akut transplantation i vores undersøgelse. Da etårsdødeligheden efter transplantation ligger på 15-20 %20 , er det af afgørende betydning at forsøge at udvælge dem, hvis dødelighed ligger over dette tal, til proceduren. Det skal bemærkes, at i denne gruppe af patienter var dødeligheden ved vores medianopfølgning på 374 dage 22,5 % hos dem med en NT-proBNP-koncentration over medianværdien sammenlignet med 5,5 % hos dem med en NT-proBNP-koncentration over medianværdien.6% hos dem med en NT-proBNP-koncentration under medianværdien, og 80% af dødsfaldene og 83% af de sekundære endepunkter indtraf i denne gruppe med en NT-proBNP-koncentration over medianværdien for kohorten.

Denne undersøgelse har for første gang vist, at NT-proBNP kan have et betydeligt potentiale med hensyn til at hjælpe med at afgøre, hvilke af vores patienter med avanceret hjertesvigt der kan drage fordel af den knappe ressource, som en hjertetransplantation er. Der skal stadig udføres meget arbejde på et større antal patienter, der henvises til hjertetransplantation, for at hjælpe med at identificere, hvordan denne test kan passe ind i klinisk sammenhæng. Vi har især brug for at vide, om en bestemt koncentration af NT-proBNP ved henvisningen vil være nyttig, eller om en værdi, der stiger eller ikke falder med optimering af behandlingen af hjertesvigt, vil være bedre. Det er sandsynligt, at BNP ville give lignende resultater. NT-proBNP kan imidlertid være en mere nyttig prognosemarkør end BNP, især hvis fremtidig behandling med intravenøs BNP eller neutralendopeptidasehæmning (som kan forstyrre målingen af BNP, men ikke NT-proBNP) bliver almindeligt anvendt i klinisk praksis. Der er derfor behov for større undersøgelser for at sammenligne NT-proBNP og BNP med hensyn til deres prognostiske potentiale i denne patientgruppe og for at afgøre, om vi kan bruge disse natriuretiske peptider isoleret set, og hvis ikke, hvilke kliniske, invasive og ikke-invasive parametre der ville være nyttige at bruge i kombination med dem.

Og selv om der er forskelle i de absolutte koncentrationer af BNP21og NT-proBNP mellem normale mænd og kvinder, er der, så vidt vi ved, ingen forskelle mellem kønnene i den prognostiske kraft af NT-proBNP hos CHF-patienter; vores tal er dog for små til at teste dette formelt set. På samme måde er BNP- og NT-proBNP-koncentrationerne også højere hos patienter med betydelig nedsat nyrefunktion. I denne kohorte af patienter var medianen af kreatinin dog 120μmol/l . Fraværet af betydelig nedsat nyrefunktion i vores kohorte afspejler formodentlig, at nyrefunktionsforstyrrelser er en relativ kontraindikation for efterfølgende hjertetransplantation.

I denne undersøgelse blev der udtaget plasma til NT-proBNP-analyse ved første kontakt med hver patient, inden der blev foretaget ændringer i behandlingen. Selv om justeringer af terapien meget vel kan påvirke både resultatet og NT-proBNP-koncentrationen, behandler vi i denne artikel kun hypotesen om, at en forhøjet NT-proBNP-koncentration ved baseline ville være prædiktiv for et negativt resultat.

Da natriuretiske peptider og især BNP og NT-proBNP er ved at blive taget i klinisk brug til diagnosticering af hjertesvigt, og der er nu hurtige analyser til rådighed, er det fristende at tænke på, at vi nu måske har en simpel, ikke-invasiv markør for hjertesvigtets sværhedsgrad, som kan hjælpe med at løse det komplekse problem med at finde ud af, hvem der skal henvises til hjertetransplantation.

Vi vil gerne takke for hjælp og støtte fra Dr. Roger Carter PhD, Dr. Bill Martin PhD, Dr. JJ Morton PhD, og patienterne og personalet i den skotske hjerte-lunge-transplantationsenhed. Vi vil også gerne takke for den økonomiske støtte fra British Heart Foundation.