Screening
Effektiviteten af screening for okkult cancer afhænger i høj grad af følgende faktorer: (a) tumorvæksthastighed; (b) testens følsomhed i forhold til tumorvolumen; og (c) intervallet mellem screeningerne. Væksthastigheden for brystkræft varierer, og nogle yngre kvinder har hurtigere voksende tumorer. Ved bestemmelse af screeningens effektivitet skal der tages hensyn til fire skævheder: tidsmæssig skævhed, længde-skævhed, selektions-skævhed og skævhed i forbindelse med overdiagnosticering. Lead-time bias er det interval, inden for hvilket diagnosen er blevet fremskyndet ved screening. Længdebias vedrører tidspunktet for påvisning. Når screening ikke er hyppig, opdages hurtigt voksende tumorer ikke så tidligt i deres naturlige historie som mere langsomt voksende tumorer. Derfor er resultatet for kræftformer, der opdages ved screening, bedre end for intervalkræftformer. Selektionsforvridning er en indlysende faktor. F.eks. kan kvinder, der deltager i screening for brystkræft, have vist sig at være mere sundhedsbevidste; de er også mere tilbøjelige til at få foretaget en Pap-smøreprøve, bruge sikkerhedssele og ikke ryge.142 Det er derfor sandsynligt, at deres resultater ville være bedre, selv hvis der ikke blev foretaget screening. Overdiagnosticering har altid været et problem i forbindelse med screening for kræft. Opdagelse af brystlæsioner af tvivlsom malignitet påvirker dødelighedsdataene, fordi disse læsioner ikke ville blive diagnosticeret uden screening. Det vides ikke, hvor mange af disse meget tidlige in situ-kræftformer der ville udvikle sig til invasive maligniteter.
Disse skævheder komplicerer udformningen og evalueringen af screeningsforsøg. Ved evalueringen af resultaterne af screeningsforsøg skal man huske på flere punkter. For det første er overlevelses- og dødelighedsprocenterne for patienter med brystkræft ikke tilstrækkelige slutpunkter til at bestemme resultaterne. For det andet er det nærmeste slutpunkt for undersøgelse af dødeligheden i en population en observeret reduktion i forekomsten af fremskreden sygdom. Endelig, hvis screening afslørede et for stort antal kræftformer, som ikke var bestemt til at være dødelige, ville dødsraten blandt de screenede kvinder ikke blive ændret, og der ville ikke blive observeret nogen fordel.
For 1977 fandtes der ingen formelle retningslinjer for screening af kvinder for skjult brystkræft. Offentliggørelsen af Health Insurance Plan (HIP) of Greater New York Screening Project, der blev gennemført i 1960’erne, fik NCI og American Cancer Society til at støtte et landsdækkende brystkræftscreeningsprojekt for yderligere at evaluere effektiviteten af screening ved mammografi og fysisk undersøgelse. Breast Cancer Detection Demonstration Project fandt sted i 29 centre, og 280.222 kvinder blev screenet over en periode på 5 år.143
Og selv om undersøgelsen er veldokumenteret, er det vigtigt at gennemgå udformningen og resultaterne af det skelsættende kliniske forsøg fra HIP. HIP-undersøgelsen inviterede kvinder i alderen 40-69 år, som var indskrevet i HIP of Greater New York, til at blive screenet for brystkræft. HIP-projektet var det første randomiserede kontrollerede forsøg og omfattede årlige kliniske undersøgelser og mammografi i fire år. Ved hjælp af parvis tildeling blev 62 000 kvinder tilfældigt fordelt til undersøgelsesgruppen eller kontrolgruppen. Af den samlede befolkning var 45 % 40-49 år gammel ved undersøgelsens start. Af de 31 000 kvinder i undersøgelsesgruppen deltog 65 % i en eller flere screeningssessioner. Da det ikke var muligt at identificere kvinder i kontrolgruppen, som ville afvise screening, blev resultatet af kontrolgruppen evalueret i forhold til den samlede undersøgelsesgruppe.
Et overraskende aspekt af den indledende evaluering af resultaterne var den slående forskel i effektiviteten af screening i forskellige aldre. Efter 5 år fandt man i HIP-undersøgelsen et fald på 50 % i dødeligheden hos kvinder over 50 år, men kun et fald på 5 % i dødeligheden hos kvinder under 50 år. Ved opfølgningen viste dødeligheden hos kvinder under 50 år et fald på 23,5 %, og det blev statistisk signifikant i det 18. år af opfølgningen. Hos kvinder over 50 år blev reduktionen i dødeligheden tydelig omkring det fjerde år af opfølgningen. Det er bemærkelsesværdigt, at en reduktion i dødeligheden hos yngre kvinder var længere end et årti om at manifestere sig. Kvinder, der nægtede screening, eller som havde intervalkræft, havde ingen reduktion i dødeligheden.
For første gang gav resultaterne af HIP-undersøgelsen stærke beviser for, at tidlig opdagelse af brystkræft øgede varigheden af overlevelsen. Siden HIP-undersøgelsen blev offentliggjort, er der blevet rapporteret yderligere syv randomiserede forsøg med mammografi og to med selvundersøgelse af brysterne. Resultaterne af disse forsøg er blevet medtaget i en metaanalyse fra 2002, der er bestilt af United States Preventive Service Task Force (USPSTF) (Tabel 91-4).137 Mellem 39 og 74 år var den sammenfattende relative risiko (RR) for død af brystkræft 0,84 % for brug af screeningsmammografi. I lighed med resultaterne af nogle af de individuelle undersøgelser, der er medtaget i denne analyse, blev der set en større reduktion i risikoen hos kvinder over 50 år. Den sammenfattende RR for kvinder i alderen 40-49 år var 0,85 sammenlignet med 0,78 for kvinder på 50 år og derover. Det er interessant, at samme metaanalyse bemærkede “direkte beviser for effektivitet blandt ældre kvinder, begrænset til to forsøg, der omfattede kvinder over 65 år.”
Kontroversen om effektiviteten af screening for kvinder i alderen 40-49 år fortsætter, fordi brystkræft er mindre hyppig i denne aldersgruppe, og der er større sandsynlighed for, at mammografiske abnormiteter vil vise sig at være godartede ved biopsi. For yderligere at tage fat på denne kontrovers har Cancer Screening Evaluation Unit i Sutton i Det Forenede Kongerige gennemført et forsøg kaldet Age, rettet mod kvinder i alderen 40-41 år, hvor man sammenlignede årlig mammografiscreening med rutinemæssig medicinsk behandling. Ved udvælgelsen af denne aldersgruppe var forsøget rettet mod kvinder, der stadig ville være yngre end 50 år efter 10 års opfølgende screening. Dette forsøg påviste “en reduktion i brystkræftdødeligheden” i interventionsgruppen, i relative og absolutte tal, som ikke nåede statistisk signifikans.144
På grund af den fortsatte kontrovers om værdien af mammografi, især hos yngre og ældre kvinder, blev der i 2009 foretaget en systematisk gennemgang for at opdatere evidensen siden 2002, og den fokuserede især på kvinder med gennemsnitlig risiko i alderen 40 til 49 år og 70 år eller ældre.138 For kvinder i alderen 39-49 år leverede otte forsøg data, og den samlede RR for brystkræftdødelighed for kvinder, der tilfældigt blev tildelt mammografiscreening, var 0,85, hvilket svarede til et antal, der var nødvendigt at invitere til screening for at forebygge 1 brystkræftdød (NNI) på 1904. For kvinder i alderen 50-59 år fremlagde seks forsøg data, der viste en samlet RR på 0,86 med et NNI på 1559, og for kvinder i alderen 60-69 år gav to forsøg en RR for brystkræftdødelighed på 0,68 med et NNI på 337. Et enkelt forsøg med kvinder i alderen 70-74 år gav en RR på 1,12 med brede konfidensintervaller og manglende mulighed for at angive en NNI. Andre diskussioner drejer sig om den optimale hyppighed af mammografi samt værdien af klinisk undersøgelse og selvundersøgelse af brystet.
Tabel 91-5 indeholder en liste over de nuværende screeningsretningslinjer for mammografi for American Cancer Society, NCCN og USPSTF.145