VARSLER

Inkluderet som en del af afsnittet “Forholdsregler”

Forholdsregler

Hepatisk skade

Administration af acetaminophen i højere doser end anbefalet kan resultere i leverskade, herunder risiko for leversvigt og død. Den maksimale anbefalede daglige dosis af acetaminophen må ikke overskrides . Den maksimale anbefalede daglige dosis af acetaminophen omfatter alle administrationsveje af acetaminophen og alle indgivne acetaminophenholdige produkter, herunder kombinationsprodukter.

Vær forsigtighed ved indgift af acetaminophen til patienter med følgende tilstande: leverinsufficiens eller aktiv leversygdom, alkoholisme, kronisk underernæring, alvorlig hypovolæmi (f.eks, på grund af dehydrering eller blodtab) eller alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 30 ml/min) .

Seriøse hudreaktioner

Sjældent kan acetaminophen forårsage alvorlige hudreaktioner såsom akut generaliseret exanthematøs pustulose (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være dødelige. Patienterne skal informeres om tegnene på alvorlige hudreaktioner, og brugen af lægemidlet skal afbrydes ved første forekomst af hududslæt eller ethvert andet tegn på overfølsomhed.

Risiko for medicineringsfejl

Vær forsigtig ved ordination, tilberedning og administration af OFIRMEV (acetaminophen) injektion for at undgå doseringsfejl, som kan resultere i utilsigtet overdosering og død. Vær især omhyggelig med at sikre, at:

• dosis i milligram (mg) og milliliter (mL) ikke forveksles;
• doseringen er baseret på vægt for patienter under 50 kg;
• infusionspumperne er korrekt programmeret; og
• den samlede daglige dosis af acetaminophen fra alle kilder ikke overstiger de maksimale daglige grænser .

Allergi og overfølsomhed

Der er efter markedsføring blevet rapporteret om overfølsomhed og anafylaksi i forbindelse med brug af acetaminophen. Kliniske tegn var bl.a. hævelse af ansigt, mund og hals, åndedrætsbesvær, urticaria, udslæt og pruritus. Der var sjældne rapporter om livstruende anafylaksi, der krævede akut lægehjælp. OFIRMEV skal straks afbrydes, hvis der opstår symptomer forbundet med allergi eller overfølsomhed. OFIRMEV må ikke anvendes til patienter med acetaminophenallergi.

Nonklinisk toksikologi

Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten

Carcinogenese

Langtidsundersøgelser i mus og rotter er blevet gennemført af National Toxicology Program for at vurdere det carcinogene potentiale af acetaminophen. I 2-årige fodringsundersøgelser blev F344/N rotter og B6C3F1 mus fodret med en diæt, der indeholdt acetaminophen op til 6000 ppm. Hunrotter viste tvetydige tegn på kræftfremkaldende aktivitet baseret på øget forekomst af leukæmi i mononukleære celler ved 0,8 gange den maksimale daglige dosis til mennesker (MHDD) på 4 g/dag, baseret på en sammenligning af kroppens overfladeareal. Derimod var der ingen tegn på kræftfremkaldende aktivitet hos hanrotter (0,7 gange) eller mus (1,2-1,4 gange MHDD, baseret på en sammenligning af kropsoverfladeareal).

Mutagenese

Acetaminophen var ikke mutagent i bakteriel reverse mutationsassay (Ames-test). Derimod testede acetaminophen positivt i in vitro-muslymfomassayet og in vitro-analysen for kromosomale aberrationer med humane lymfocytter. I den offentliggjorte litteratur er acetaminophen blevet rapporteret som klastogen ved indgivelse af en dosis på 1500 mg/kg/dag til rottemodellen (3,6 gange MHDD, baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet). I modsætning hertil blev der ikke konstateret nogen klastogenicitet ved en dosis på 750 mg/kg/dag (1,8 gange MHDD, baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet), hvilket tyder på en tærskeleffekt.

Forringelse af fertiliteten

I undersøgelser udført af National Toxicology Program er der gennemført fertilitetsvurderinger i schweiziske mus via en kontinuerlig avlsundersøgelse. Der var ingen virkninger på fertilitetsparametre hos mus, der indtog op til 1,7 gange MHDD af acetaminophen, baseret på en sammenligning af kroppens overfladeareal. Selv om der ikke var nogen effekt på sædmotilitet eller sædtæthed i epididymis, var der en signifikant stigning i procentdelen af unormale sædceller hos mus, der indtog 1,7 gange MHDD (baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet), og der var en reduktion i antallet af parringspar, der producerede et femte kuld ved denne dosis, hvilket tyder på potentialet for kumulativ toksicitet ved kronisk indgift af acetaminophen nær den øvre grænse for daglig dosering.

Publicerede undersøgelser hos gnavere rapporterer, at oral acetaminophenbehandling af handyr ved doser, der er 1,2 gange MHDD og derover (baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet), resulterer i nedsat testikelvægt, reduceret spermatogenese, reduceret fertilitet og reducerede implantationssteder hos hunner, der får de samme doser. Disse virkninger synes at øges med behandlingens varighed.

I en offentliggjort musestudie blev der ved oral indgift af 50 mg/kg acetaminophen til drægtige mus fra gestationsdag 7 til fødslen (0.06 gange MHDD, baseret på en sammenligning af kroppens overfladeareal) reducerede antallet af primordiale follikler i hunnens afkom og reducerede procentdelen af fuldbyrdede graviditeter og antallet af hvalpe født af disse hunner, der var udsat for acetaminophen in utero.

I en offentliggjort undersøgelse blev der ved oral indgivelse af 350 mg/kg acetaminophen til drægtige rotter (0.85 gange MHDD, baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet) fra gestationsdag 13 til 21 (moderkatte) reducerede antallet af kønsceller i fosterets æggestokke, nedsatte æggestokvægten og reducerede antallet af hvalpe pr. kuld hos F1-hunner samt reducerede æggestokvægten hos F2-hunner.

Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper

Graviditet

Risikosammenfatning

Publicerede epidemiologiske undersøgelser med oral brug af acetaminophen under graviditet har ikke rapporteret en klar sammenhæng med brug af acetaminophen og fødselsdefekter, abort eller negative moderlige eller føtale resultater . Der er ikke foretaget reproduktionsundersøgelser på dyr med intravenøst acetaminophen. Reproduktions- og udviklingsundersøgelser på rotter og mus fra den offentliggjorte litteratur identificerede uønskede hændelser ved klinisk relevante doser med acetaminophen. Behandling af drægtige rotter med doser af acetaminophen, der omtrent svarer til den maksimale daglige dosis til mennesker (MHDD), viste tegn på føtotoksicitet og forøgelse af knoglevariationer hos fostrene. I en anden undersøgelse blev der observeret nekrose i lever og nyre hos både drægtige rotter og fostre ved doser, der omtrent svarede til MHDD-dosis. Hos mus og rotter, der blev behandlet med acetaminophen i doser inden for det kliniske doseringsområde, blev der rapporteret om kumulative negative virkninger på reproduktionskapaciteten. Hos mus blev der observeret en reduktion i antallet af kuld hos forældrenes parringspar samt forsinket vækst, unormal sædkvalitet hos deres afkom og nedsat fødselsvægt hos den næste generation. Hos rotter blev hunnernes fertilitet nedsat efter in utero eksponering for acetaminophen.

Den anslåede baggrundsrisiko for alvorlige fødselsdefekter og aborter for den angivne population er ukendt. Alle graviditeter har en baggrundsrisiko for fødselsdefekter, tab eller andre uønskede resultater. I den generelle befolkning i USA er den estimerede baggrundsrisiko for større fødselsdefekter og abort i klinisk anerkendte graviditeter henholdsvis 2-4 % og 15-20 %.

Data

Data om mennesker

Resultaterne fra en stor befolkningsbaseret prospektiv kohorte, herunder data fra 26 424 kvinder med levende fødte singletoner, som blev udsat for oral acetaminophen i første trimester, viser ingen øget risiko for medfødte misdannelser sammenlignet med en kontrolgruppe af ikke-udsatte børn. Satsen for medfødte misdannelser (4,3 %) var den samme som i den almindelige befolkning. En befolkningsbaseret case-kontrolundersøgelse fra National Birth Defects Prevention Study viste, at 11 610 børn med prænatal eksponering for acetaminophen i første trimester ikke havde nogen øget risiko for større fødselsdefekter sammenlignet med 4 500 børn i kontrolgruppen. Andre epidemiologiske data viste lignende resultater. Disse undersøgelser kan dog ikke endegyldigt fastslå, at der ikke er nogen risiko på grund af metodologiske begrænsninger, herunder genkaldelsesbias.

Data fra dyr

Undersøgelser af drægtige rotter, der fik oral acetaminophen under organogenese i doser på op til 0.85 gange den maksimale daglige dosis til mennesker (MHDD = 4 gram/dag, baseret på en sammenligning af kroppens overfladeareal) viste tegn på føtotoksicitet (reduceret fostervægt og -længde) og en dosisrelateret stigning i knoglevariationer (reduceret ossifikation og rudimentære ribbenforandringer). Afkommet havde ingen tegn på ydre, viscerale eller skeletmæssige misdannelser. Når drægtige rotter fik oral acetaminophen gennem hele drægtigheden i doser på 1,2 gange MHDD (baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet), opstod der områder med nekrose i både lever og nyre hos drægtige rotter og fostre. Disse virkninger opstod ikke hos dyr, der fik oral acetaminophen i doser 0,3 gange MHDD (baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet).

I et kontinuerligt avlsforsøg fik drægtige mus 0,25, 0,5 eller 1,0 % acetaminophen via kosten (357, 715 eller 1430 mg/kg/dag). Disse doser er henholdsvis ca. 0,43, 0,87 og 1,7 gange MHDD baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet.

Atmning

Risikoresumé

Der er ingen oplysninger om tilstedeværelsen af OFIRMEV i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen. Begrænsede offentliggjorte undersøgelser rapporterer dog, at acetaminophen hurtigt passerer over i humanmælk med lignende niveauer i mælk og plasma. Der er rapporteret om gennemsnitlige og maksimale neonatale doser på henholdsvis 1 % og 2 % af den vægtjusterede moderdosis efter en enkelt oral indgift af 1 g APAP. Der er en veldokumenteret rapport om et udslæt hos et ammet spædbarn, som forsvandt, da moderen stoppede brugen af acetaminophen og kom igen, da hun genoptog brugen af acetaminophen. De udviklingsmæssige og sundhedsmæssige fordele ved amning bør overvejes sammen med moderens kliniske behov for OFIRMEV og eventuelle potentielle negative virkninger på det ammede spædbarn fra OFIRMEV eller fra moderens underliggende tilstand.

Hunner og mænd med reproduktionspotentiale

Baseret på data fra dyr kan brug af acetaminophen forårsage nedsat fertilitet hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale. Det vides ikke, om disse virkninger på fertiliteten er reversible. Offentliggjorte dyreforsøg rapporterede, at oral acetaminophenbehandling af handyr ved doser, der er 1,2 gange MHDD og derover (baseret på en sammenligning af kropsoverfladearealet), resulterer i nedsat testikelvægt, nedsat spermatogenese og nedsat fertilitet. Hos hundyr, der fik de samme doser, blev der rapporteret om reducerede implantationssteder. Yderligere offentliggjorte dyreforsøg viser, at eksponering for acetaminophen in utero har en negativ indvirkning på reproduktionskapaciteten hos både han- og hunafkom ved klinisk relevante eksponeringer .

Pædiatrisk brug

Behandling af akutte smerter

Sikkerheden og effektiviteten af OFIRMEV til behandling af akutte smerter hos pædiatriske patienter i alderen 2 år og ældre understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af OFIRMEV hos voksne og sikkerheds- og farmakokinetiske data fra voksne og 483 pædiatriske patienter i alle aldersgrupper .

Effektiviteten af OFIRMEV til behandling af akutte smerter hos pædiatriske patienter under 2 år er ikke blevet fastslået.

På patienter under 2 år blev der ikke påvist effekt i et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 198 pædiatriske patienter under 2 år. Pædiatriske patienter under 2 år, herunder nyfødte fra 28 til 40 ugers gestationsalder ved fødslen, blev randomiseret til at modtage opioid plus acetaminophen eller opioid plus placebo. Der blev ikke observeret nogen forskel i den analgetiske virkning af intravenøs acetaminophen, målt ved vurdering af reduceret behov for yderligere opioidbehandling til smertekontrol.

Behandling af feber

Sikkerheden og effektiviteten af OFIRMEV til behandling af feber hos pædiatriske patienter, herunder præmature nyfødte født ved ≥ 32 ugers gestationsalder, understøttes af tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af OFIRMEV hos voksne, kliniske undersøgelser hos 244 pædiatriske patienter på 2 år og derover, og sikkerheds- og farmakokinetiske data fra 239 patienter yngre end 2 år, herunder nyfødte børn ≥ 32 ugers gestationsalder

Geriatrisk brug

Af det samlede antal forsøgspersoner i kliniske studier med OFIRMEV var 15 % 65 år og derover, mens 5 % var 75 år og derover. Der blev ikke observeret nogen overordnede forskelle i sikkerhed eller effektivitet mellem disse forsøgspersoner og yngre forsøgspersoner, og andre rapporterede kliniske erfaringer har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter, men større følsomhed hos nogle ældre personer kan ikke udelukkes.

Patienter med nedsat leverfunktion

Acetaminophen er kontraindiceret hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion eller alvorlig aktiv leversygdom og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med nedsat leverfunktion eller aktiv leversygdom . En reduceret samlet daglig dosis af acetaminophen kan være berettiget.

Patienter med nedsat nyrefunktion

I tilfælde af alvorlig nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≤ 30 mL/min) kan længere doseringsintervaller og en reduceret samlet daglig dosis af acetaminophen være berettiget.