Introduktion

Hjertetransplantation er en etableret behandling for hjertesvigt (HF) i slutstadiet for både mænd og kvinder med en 1-årsoverlevelse på 91 % og en medianoverlevelse på 12-13 år.1 Tildeling af donororganer – en knap ressource – er baseret på retfærdig og ligelig adgang til dem, der har størst behov. I øjeblikket udgør kvinder <25 % af modtagerne af hjertetransplantationer.1,2 Kvinder har en tendens til at få en hjertesygdom i slutstadiet i en højere alder end aldersbetingelserne for transplantation, hvilket kan være ansvarlig for en del af ubalancen mellem transplantationsmodtagernes køn.3 Der er imidlertid stadig flere beviser for, at kvinder, der er berettiget til avancerede HF-behandlinger, har mindre sandsynlighed for at blive tilbudt rådgivning om intrakardiel defibrillator, hjerteresynkroniseringsterapi og ventrikulær assistent (VAD)-støtte.4 Årsagerne til denne underrepræsentation af kvinder er blevet tilskrevet udvælgelses- og henvisningsbias og potentielt dårligere resultater hos kvindelige recipienter.3-5

Der har været modstridende resultater om overlevelse efter transplantation hos kvinder sammenlignet med mænd efter hjertetransplantation.6,7 Mens de fleste undersøgelser konsekvent viser, at kønsforkert matchning af kvindelige donorer til mandlige recipienter resulterer i øget dødelighed, er data specifikt om kvindelige recipienters resultater mindre klare.8,9 Analyser fra enkelte institutioner har rapporteret om lavere overlevelse hos kvindelige hjertemodtagere sammenlignet med mandlige modtagere i ujusterede Kaplan-Meier-estimater (hazard ratio , 1,09; 95% CI, 1,01-1,18; P=0,02).10 Weiss et al6 rapporterede i en analyse af 18 000 patienter fra United Network for Organ Sharing Registry, at kvindelige modtagere, der blev transplanteret mellem 2002 og 2007, uanset donorkøn, havde en 3,5% lavere overlevelse efter 5 år sammenlignet med mandlige modtagere (P=0,003). International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) Registry rapporterede imidlertid om bedre resultater hos kvinder med en samlet ujusteret medianbetinget overlevelse på 14,4 år hos kvindelige modtagere sammenlignet med 13,0 år hos mandlige modtagere (P<0,001).11

I betragtning af diskrepansen i nogle af disse rapporter mistænkte vi, at nogle af resultaterne ikke var tilstrækkeligt justeret for forskelle i donor- og modtagerkarakteristika ud over køn. Index for Mortality Prediction After Cardiac Transplantation (IMPACT) score er et valideret 50-punkts scoringssystem, der består af 12 modtagerspecifikke variabler til at forudsige 30-dages, 1-års og 5-års overlevelse. Variablerne omfatter alder, race, køn, HF-patogenese, mekanisk cirkulationsunderstøttelse, bilirubin og kreatininclearance.12 Donor Risk Index (DRI) er et 15-punkts pointsystem bestående af 4 variabler: iskæmisk tid, donoralder, manglende matchning af donor/modtager-race og forholdet mellem donorblodurinstof og kreatinin13 . I lyset af de inkonsekvente resultater med hensyn til resultaterne hos kvinder efter hjertetransplantation var formålet med denne undersøgelse at sammenligne den langsigtede posttransplantationsoverlevelse mellem mænd og kvinder, når de er matchet med hensyn til IMPACT- og DRI-scoringer, ved hjælp af ISHLT-registret.

Metoder

Access to Data

På grund af den følsomme karakter af de data, der er indsamlet i forbindelse med denne undersøgelse, kan anmodninger om adgang til datasættet fra kvalificerede forskere, der er uddannet i protokoller om fortrolighed vedrørende menneskelige emner, sendes til ISHLT på (https://ishltregistries.org/frm_data_request.asp).

Studiekohorte

ISHLT International Thoracic Organ Transplant Registry. Voksne recipienter (alder ≥18 år), der alene fik foretaget hjertetransplantation mellem 1. januar 2004 og 31. juli 2014, blev inkluderet. Variabler med biologisk usandsynlige værdier blev betragtet som dataindtastningsfejl, og disse poster blev sat til at mangle (ISHLT-dataområder i Data Supplement). Inklusion af patienter er vist som et flowdiagram i figur 1. Undersøgelsen blev godkendt af ISHLT Thoracic Organ Transplant Registry Steering Committee. Data blev afidentificeret. Samtykke til dataindsamling og analyse blev indhentet fra de enkelte centre i henhold til de enkelte centres review board-krav fra registeret.

Definitioner

I denne undersøgelse henviser vi til en delvis IMPACT-score som scoren uden modtagerens race og køn. Modtagerens race var ikke tilgængelig i ISHLT-registret, og vi fjernede modtagerens køn fra beregningen, da dette var den variabel af interesse. Vi henviser også til en delvis DRI-score som en donorrisikoscore uden donorrace, fordi den ikke indsamles i registret.12,13 For at afbøde virkningen af størrelsesmismatch på overlevelsen matchede vi i den efterfølgende analyse mandlige og kvindelige recipienter på grundlag af forudsagt hjertemasse (PHM) med formler, der er afledt af litteraturen om magnetisk resonansbilleddannelse.14-17 Kategorier af PHM blev defineret i kvintiler: første kvintil (PHM donor/modtager-forhold ≤0,967), anden kvintil (0,967<PHM-forhold≤1,07), tredje kvintil (1,07<PHM-forhold≤1,16), fjerde kvintil (1,16<PHM-forhold≤1.28) og femte kvintil (PHM-forhold >1,28).

Deskriktiv analyse

Kontinuerlige variabler blev opsummeret med median og interkvartilinterval og kategoriske variabler med absolutte og relative frekvenser. Forskelle mellem kønnene blev evalueret ved hjælp af Wilcoxon rank-sum-test for kontinuerlige variabler og Fisher exact-test for kategoriske variabler.

Til deskriptiv resultatanalyse blev den samlede frihed fra posttransplantationsdød estimeret hos kvindelige versus mandlige modtagere ved hjælp af Kaplan-Meier-overlevelsesmetoderne, og forskellene i den estimerede frihed blev evalueret ved hjælp af log-rank-test. For at tage højde for en eventuel størrelsesmæssig mismatchning på overlevelsen stratificerede vi desuden det prædiktive hjertemasseforhold efter kvintiler og vurderede posttransplantationsdødeligheden hos kvindelige versus mandlige modtagere inden for hvert stratum.

Match-justeret analyse

Kvindelige hjertetransplantationsmodtagere blev matchet med mandlige på en 1 til 1 måde inden for hvert transplantationsår ved hjælp af propensity score matching. Vi udførte 2 sæt match-justerede analyser. I den første analyse blev kønsmatching baseret på modtagernes karakteristika før transplantationen, herunder alder, HF-patogenese, body mass index (BMI), iskæmisk tid (timer), antal HLA-match (histokompatibelt leukocytantigen), cytomegalovirus-status, panelreaktive antistoffer, kreatininclearance, bilirubin, intravenøs antibiotikaanvendelse, dialyse før transplantationen, brug af intra-aortisk ballonpumpe før transplantationen, mekanisk ventilation før transplantationen, VAD, tidligere anamnese af malignitet, diabetes mellitus, perifer vaskulær sygdom, rygning, kronisk obstruktiv lungesygdom, kardiovaskulær sygdom, tidligere brug af amiodaron, tidligere hjertekirurgi og delvis IMPACT-score.

Vi udførte yderligere analyser for bedre at forstå forskellene i donorkarakteristika mellem mandlige og kvindelige recipienter, når recipientkarakteristika blev matchet ved hjælp af de første matchede pardata.

Dette gjorde det muligt for os at:

1. Karakterisere og opsummere parforskellene i donoralder, BMI, CMV-status, historie med hypertension, diabetes, cigaretforbrug, blodurinstofkvælstof til kreatininforhold og donorrisikoscore. For de kontinuerlige kovariater vurderede vi, om der var forskelle mellem mand-kvindeparrene ved hjælp af parrede Wilcox-tegnrangtests. For de dikotome kovariater vurderede vi forskelle mellem parrene af mænd og kvinder ved hjælp af McNemar-test. For donorrisikoscore vurderede vi den parvise forskel ved hjælp af symmetritest.

2. Vurderede sammenhængen mellem de førnævnte donorkarakteristika og resultatet ved hjælp af stratificeret Cox-regression, hvor de kontinuerte donorkarakteristika (f.eks. donoralder) blev modelleret ved hjælp af penaliserede splines.

Baseret på disse resultater udførte vi sekundære analyser, der matchede donorkarakteristika: alder, BMI, cytomegalovirus-status, historie med hypertension, diabetes mellitus, rygehistorik, blodurinstofnitrogen/kreatinin-forhold og donor-modtager PHM-forhold, ud over de førnævnte recipientkarakteristika. Den relative dødelighedsrisiko blev kvantificeret ved hjælp af HR’er, og de tilsvarende 95 % KI’er og P-værdier blev vurderet ved hjælp af Wald-statistik.

For en supplerende følsomhedsanalyse blev der udført en multivariabel Cox-regressionsanalyse, der justerede for modtagerens alder, HF-patogenese, BMI, cytomegalovirus-positiv serostatus, iskæmisk tid, kreatininclearance, bilirubinniveau, antal HLA-match, nylige IV-antibiotika, panelreaktive antistoffer, modtagerens historie med brug af amiodaron, malignitet, KOL, slagtilfælde, diabetes mellitus, hypertension, perifer vaskulær sygdom, tobaksbrug, tidligere hjertekirurgi, delvis IMPACT-score og donorkarakteristika: alder, BMI, blodurinstofnitrogen/kreatinin, cytomegalovirus-positiv serostatus og delvis DRI-score, tobaksbrug og PHM-forhold.

Alle analyser blev udført ved hjælp af R v3.4.1 med pakkerne survival og optmatch. P-værdier <0,05 blev betragtet som statistisk signifikante.

Resultater

Internationale tendenser og modtagerens grundlæggende karakteristika

Undersøgelseskohorten omfattede 34 198 hjertetransplanterede modtagere (76,3 % mænd, 23,7 % kvinder), som opfyldte inklusions- og eksklusionskriterierne. Den mediane opfølgningstid var 3,0 år (interkvartilområde, 1,0-6,0 år). Andelen af kvindelige recipienter steg moderat fra 22,4 % i 2004 til 24,5 % i 2014 (P<0,001; figur 2).

Flere demografiske karakteristika for recipient, donor og transplantation var signifikant forskellige mellem de 2 køn, som vist i tabel 1. Sammenlignet med mandlige modtagere var kvindelige modtagere oftere yngre (51 versus 55 ; P<0,001) og havde en anden fordeling af HF-ætiologi (P<0,001) med en højere prævalens af dilateret (46,8 % versus 41,6 %), medfødt (4,8 % versus 2,4 %) og anden (28,6 % versus 13,4 %) kardiomyopati og en lavere prævalens af iskæmisk kardiomyopati (19,7 % versus 42,6 %). Kvindelige modtagere var også mere tilbøjelige til at have et lavere BMI (24,9 versus 26,3 kg/m2; P<0,001), og dermed mere tilbøjelige til at være undervægtige (6,1 % versus 1,9 %). Endelig var kvindelige modtagere mere tilbøjelige til at være stærkt allosensibiliserede, defineret som et panel reaktive antistoffer >80 % (7,3 % versus 1,3 %; P<0,001).

Generelt var prævalensen af komorbiditeter lavere hos kvindelige end hos mandlige recipienter. De var mindre tilbøjelige til at have diabetes mellitus (19,1 % mod 26,2 %; P<0,001), hypertension (40.7% versus 47,9%; P<0,001), perifer vaskulær sygdom (2,4% versus 3,3%; P=0,002), tobaksforbrug (36,5% versus 52,3%, P<0,001) og tidligere kardiovaskulær kirurgi (38,6% versus 50,7%; P<0,001). Til gengæld var kvindelige modtagere mere tilbøjelige til at have en historie med malignitet (10,5 % mod 5,3 %; P<0,001). Perioperativt var det mindre sandsynligt, at kvindelige modtagere havde brug for amiodaron før transplantationen (24,5 % mod 34,2 %; P<0,001) og mindre sandsynligt, at de havde en historie med mekanisk ventilation (10,6 % mod 11,6 %; P=0,016) før transplantationen.

Fra et kredsløbsunderstøttelsessynspunkt var kvindelige modtagere mere tilbøjelige til at kræve intravenøse inotrope midler (41,4 % versus 37,2 %; P<0,001) og mindre tilbøjelige til at blive understøttet af en intra-aortisk ballonpumpe (3,3 % versus 3,8 %; P=0,03) eller en varig VAD (22 % versus 31,5 %; P<0,001). Der var ingen statistisk signifikante forskelle i andelen af mænd og kvinder, der blev understøttet af ekstrakorporal membranoxygenator. Medianen (interkvartilområde) af den delvise IMPACT-score var signifikant lavere blandt kvinder end mænd (4 mod 5 ; P<0,001). Der var ingen signifikante kønsspecifikke forskelle i den mediane (interkvartilområde) delvise DRI-score mellem mandlige og kvindelige modtagere (2 versus 2 ; P=0,38). PHM-forholdet mellem donor og modtager var højere hos kvindelige (1,19 ) end hos mandlige (1,09 ; P<0,001) modtagere.

Deskriptoriske tendenser for den delvise IMPACT-score, DRI og PHM, i henhold til transplantationsår og stratificeret efter køn, vises i figur 3A til 3C. Den delvise IMPACT-score steg for begge køn over tid, med en højere score hos mandlige recipienter. Delvise DRI-scoringer steg også over tid, men flere kvinder modtog hjerter fra donorer med højere scoringer (f.eks. donorer med højere risiko, en gennemsnitlig score på 0,11 højere; P=0,009). PHM-forholdet var generelt stabilt for mænd og faldt for kvindelige recipienter over tid.

Descriptive Outcome Analysis

Ukorrigeret overlevelse efter hjertetransplantation fra 2004 til 2014, stratificeret efter køn, blev vist i figur 4. De estimerede overlevelseskurver for mandlige og kvindelige recipienter var ikke signifikant forskellige (P=0,83).

Når overlevelsen blev justeret for PHM-ratioquintiler, var der en statistisk signifikant forskel i overlevelsen, med den laveste overlevelse i den første kvintil (underdimensionerede donorer; figur 5). Stratificeret efter kvintiler af PHM viste KM-analysen, at forskelle mellem kønnene ikke var statistisk signifikante i alle undtagen den midterste kvintil. I den midterste kvintil havde kvinder en højere dødelighed end mænd efter transplantationen (P=0,031; figur 6).

Matched Adjusted Outcome Analysis

Recipienter blev 1:1 kønsmatchet i henhold til recipientkarakteristika som defineret ved de delvise IMPACT-scorevariabler, hvilket resulterede i 7258 mænd og kvinder i hver gruppe (Tabel I i Data Supplement). Matchning reducerede i betydelig grad ubalancen af kovariater mellem kvindelige og mandlige modtagere, og der forblev en vis resterende ubalance mellem de 2 køn efter matchning. For eksempel var det mere sandsynligt, at mandlige modtagere havde en historie med hypertension, diabetes mellitus, fedme, HeartMate II (Abbott) venstre VAD-understøttelse og yngre donoralder end deres kvindelige modparter. Den estimerede HR for overlevelse var 1,093 (95 % CI, 1,015-1,177; P=0,018), hvilket tyder på, at kvindelige modtagere havde 9,3 % større risiko for at dø efter transplantationen end mandlige modtagere. I dette matchede par havde kvindelige recipienter højere dødelighed (HR, 1,1098; 95% CI, 1,009-1,195). Kvindelige modtagere var imidlertid også mere tilbøjelige end mandlige modtagere til at have donorer med følgende karakteristika: højere alder (P=0,005), positiv cytomegalovirus-serostatus (P<0,001), forhøjet blodtryk i fortiden (P=0,014) og diabetes mellitus (P=0,004). For den delvise DRI, som får en helhedsværdi mellem 0 og 13, viser den 1-sidede Wilcoxon signed-rank-analyse, at DRI har tendens til at være højere hos kvindelige modtagere sammenlignet med den mandlige modpart (P=0,003). Selv om de gennemsnitlige forskelle i DRI mellem mandlige og kvindelige par var små (∆=0,12) og muligvis ikke klinisk relevante, har vi mistanke om, at den delvise DRI måske ikke har tilstrækkelig granularitet til at opdage små forskelle på grund af dens heltalsnatur. I denne matched-pair-analyse omfattede variabler, der var forbundet med højere dødelighed, øget donoralder (HR, 1,122; 95 % CI, 1,034-1,217; P=0,006), donorpositiv cytomegalovirus-serostatus (HR, 1.19; 95 % CI, 1,06-1,22; P=0,002) og delvis DRI (HR, 1,079; 95 % CI, 1,020-1,141; P=0,008), som vist i tabel 2.

For at afbøde for ovenstående donorforstyrrende faktorer blev modtagerne yderligere 1:1-kønsmatchet baseret på donorkarakteristika, hvilket omfattede DRI ud over donorens alder, BMI, cytomegalovirusstatus, historie med hypertension, diabetes mellitus og rygehistorik, hvilket resulterede i 5488 modtagere i hver gruppe (tabel II i Data Supplement). Efter denne justering havde kvindelige recipienter ikke længere lavere overlevelse (HR, 1,025; 95% CI, 0,941-1,116; P=0,57). Posttransplantationsoverlevelse for hjertetransplanterede recipienter stratificeret efter køn og matchet for IMPACT- og DRI-scoringer vises i figur 7.

Sensitivitetsanalyse

Resultaterne af den multivariate Cox-regressionsmodel er vist i Tabel III i Data Supplement. Denne analyse er i overensstemmelse med vores endelige propensitetsmatchning; der var ingen signifikant forskel i overlevelse mellem kvindelige og mandlige recipienter, når der justeres for relevante recipient- og donorkarakteristika (P=0,34).

Diskussion

Femoghalvtreds procent af de 75 000 patienter, der døde af avanceret HF i USA i 2015, var kvinder.4,18 I betragtning af de kendte kønsbaserede forskelle i behandlingen før transplantation foretog vi en moderne international undersøgelse, der evaluerede kønsbaserede forskelle efter hjertetransplantation for at fastslå, om kvinder har mindre sandsynlighed for at drage fordel af denne livsreddende behandling.4,19 De vigtigste resultater af denne undersøgelse er følgende: (1) antallet af kvinder, der gennemgår hjertetransplantation, er steget i det sidste årti, men kvinder er fortsat underrepræsenteret; (2) kvindelige modtagere har forskellige baselinekarakteristika sammenlignet med mandlige modtagere; og (3) overlevelsen efter transplantation er ækvivalent mellem mænd og kvinder, efter justering for modtager- og donorkarakteristika.

I denne analyse af ISHLT-registret, som omfatter 80 % af transplantationsaktiviteten på verdensplan, er kun 1 ud af 4 transplantationsmodtagere en kvinde. På grundlag af den seneste kvartalsvise datarapport fra ISHLT synes der ikke at være nogen væsentlig forskel i forholdet mellem kvindelige hjertetransplantationsmodtagere baseret på region: 28,4 % i Nordamerika sammenlignet med 27,4 % i Europa, 23,9 % i Australien/Asien og 29 % i Sydamerika.20 I denne undersøgelse vurderes årsagen til den kvindelige underrepræsentation ikke. Det er uklart, om dette er en afspejling af kønsbaserede forskelle i den naturlige udvikling af hjertesygdomme i slutstadiet, der resulterer i færre egnede kvindelige transplantationskandidater, eller om det skyldes henvisnings- og udvælgelsesbias.3 Der er imidlertid stadig flere beviser for, at opfattelser af samfundsmæssigt pålagte kønsroller og manglende støtte fra plejere kan afholde kvinder fra at søge om hjertetransplantation.5,19,21 En enkeltcenterundersøgelse i USA viste, at kvinder havde 4,7 gange større sandsynlighed for at afvise transplantation sammenlignet med mandlige hjertetransplantationskandidater. Manglen på kvindelige behandlende kardiologer kan også påvirke patienternes valg, da kvindelige patienter er mere tilbøjelige til at gennemgå diagnostiske undersøgelser og efterfølgende indgreb, når de behandles af en kvindelig læge.4,5,18 I sidste ende er der mindre sandsynlighed for, at kvinder, der er på akutlisten til transplantation, bliver transplanteret, og de er mere tilbøjelige til at dø eller blive fjernet fra ventelisten på grund af forværring, sammenlignet med deres mandlige modstykker.22,23 Vi stiller den hypotese, at kvalificerede kvindelige hjertetransplantationskandidater præsenterer sig mere akut med en hurtigere klinisk forværring, hvilket får klinikere til at acceptere donorhjerter med højere risiko sammenlignet med deres mandlige modstykker. Samlet set er kvinder underrepræsenteret i forbindelse med indskrivning til hjertetransplantation, og når de indskrives akut, er de ofte for syge til transplantation, kan have misset det optimale vindue og modtager donorer med højere risiko.

Basiskarakteristika for hjertetransplantatmodtagere er forskellige alt efter køn. I vores analyse var kvinder signifikant yngre, mere sandsynligt undervægtige og højsensibiliserede. Kvinder var mindre tilbøjelige til at have komorbiditeter som diabetes mellitus, hypertension, perifer vaskulær sygdom og tobaksforbrug, men var mere tilbøjelige til at have en historie med mekanisk ventilation og inotrope midler og havde en højere pulmonal vaskulær modstand. Færre kvinder havde VAD’er af første generation, men der var ingen signifikant forskel i antallet af kvinder med VAD’er af tredje generation. Tilsvarende viste DeFillipis et al23 , at kvinder er mere tilbøjelige til at få en Heartware VAD (Medtronic) end mænd, måske på grund af denne pumpes mindre størrelse i forhold til HeartMate II VAD’en.

PHM, der er afledt af en ligning, der inkorporerer højde, vægt og køn, har vist sig at være den bedste metrik til matchning af donor-modtagerstørrelse, baseret på 2 nyere undersøgelser, der viser en forbedret forudsigelse af 1- og 3-års overlevelse efter transplantation for PHM-forholdet sammenlignet med vægt, højde, BMI og BSA24,25 . Kransdorf et al24 viste, at et PHM-match mellem donor og modtager på <0,86, der indikerer underdimensionering, var forbundet med øget dødelighed efter 1 år, hvor kønsbaserede modtager/donor-overlevelsesforskelle ikke længere bestod, når man justerede for PHM-match. Vi fandt, at i 4 ud af 5 kvintiler blev kønsbaserede forskelle mindsket, når der blev taget højde for PHM-mismatching. Kvinder i den tredje kvintil havde lavere overlevelse; denne forskel var dog ikke til stede efter matchning for de delvise IMPACT- og DRI-variabler.

Begrænsninger

Denne undersøgelse er en retrospektiv observationsanalyse med en række relevante manglende variabler såsom ventelisteoplysninger, status for listeprioritet på transplantationstidspunktet, recipient og donorrace. Anvendelse af delvise IMPACT- og DRI-scoringer kan også udgøre en svaghed i analyserne, selv om vi anvendte mange andre relevante kovariater til matchning. ISHLT-registret indeholder heller ikke oplysninger om status på listen (da denne kan variere fra land til land), tid på ventelisten eller varighed af HF før transplantation. Trods forsøg på at matche mandlige og kvindelige recipienters karakteristika var der fortsat forskelle mellem kohorterne. Desuden har vi i denne analyse undersøgt overlevelse; vi har ikke undersøgt hændelser som f.eks. primær dysfunktion af transplantatet, akut afstødning, kardiel allograftvaskulopati eller infektion, hvor der kan være vigtige forskelle mellem mandlige og kvindelige modtagere. Endelig skal propensity matching fortolkes med forsigtighed, da kvindelige og mandlige recipienter kan være i sig selv forskellige, og beslutningen om at transplantere på et givet tidspunkt kan være drevet af relevante, men ikke målte kliniske faktorer, som ikke er indfanget i propensity matching. Yderligere følsomhedsanalyser har imidlertid vist, at der ikke er nogen statistisk overlevelsesforskel mellem kvindelige og mandlige recipienter efter transplantation, når der justeres for recipient- og donorkarakteristika.

Konklusioner

Resultaterne af denne undersøgelse viser, at der i en nutidig kohorte af patienter ikke er forskel på den samlede overlevelse mellem mænd og kvinder efter hjertetransplantation. Kvinder, der overlever til hjertetransplantation, synes at have lavere risikoegenskaber end mandlige modtagere, men modtager hjerter fra donorer med højere risiko. Der er behov for en yderligere indsats for at tage fat på barrierer i forbindelse med kønsbaserede forskelle inden for hjertetransplantation.

Anerkendelser

Alle forfattere har læst og godkendt manuskriptet. Intet af indholdet af manuskriptet er blevet offentliggjort tidligere.

Fodnoter