Behandlingslandskabet for ikke-oncogen drevet NSCLC har ændret sig dramatisk i de seneste år, og IO er en vigtig hjørnesten i front- og later-line terapier (vi henviser til de seneste ESMO og ASCO retningslinjer ). Alligevel forekommer IO-resistens hyppigt, hvilket understreger behovet for bedre terapitildeling baseret på prædiktive biomarkører. TME’s cellulære og molekylære heterogenitet danner grundlag for innovative forudsigelsesmodeller inden for diagnostik og udgør et centralt mål for mange skræddersyede terapitiltag, der har til formål at overvinde IO-resistens.

Flere kliniske forsøg i forskellige kræfttyper er baseret på et eksplosivt stigende antal prækliniske undersøgelser med nye IO-kombinationer eller målrettede terapier. I det følgende afsnit vil baggrund, virkemåde og klinisk opdatering af de mest relevante kommende behandlingsmuligheder i IO-refraktær NSCLC blive diskuteret.

IO-kombination eller re-challenge

IC-koinhibering ved at udvide anti-PD-1- eller PD-L1-ryggen med en anden ICI har været en af de første strategier til at overvinde IO-resistens, og de fleste kliniske erfaringer er blevet indsamlet med kombinations-CTLA-4-hæmmeren. Den observerede synergistiske effekt af PD-1/CTLA-4-hæmmere afhænger sandsynligvis af de forskellige mønstre af PD-1 og CTLA4 i immunaktivering, da PD1-blokade hæmmer perifer og CTLA4-blokade central tolerance, jf. 2.1, 3.

Klinisk erfaring med IO-kombination

Kombinationen af CTLA-4- og PD-1-hæmmere er effektiv hos patienter med melanom og renalcellekarcinom (RCC), hvilket har ført til FDA-godkendelse. I NSCLC viste CheckMate227 en forlænget OS-fordel for første linje ipilimumab plus nivolumab ved sygdom i fremskredent stadie (median OS 17,1 vs. 13,9 måneder med kemoterapi, 2-års OS på 40 % vs. 32,8 % (HR 0,79, 97,72 % CI 0,65-0,96; P = 0,007)), uafhængigt af TMB- eller PD-L1-ekspression. Intrigant nok var OS-effekten mest fremtrædende hos patienter med lav PD-L1-værdi. Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger (AE) af enhver grad var hyppigere med ipilimumab plus nivolumab end med kemoterapi (24,5 % vs. 13,9 %) .

Nylige resultater fra fase II CITYSCAPE-forsøget viste en betydelig PFS- og ORR-fordel for førstelinjekombinationen af TIGIT-inhibitoren se 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab sammenlignet med atezolizumab-monoterapi hos PD-L1-positive metastaserede NSCLC-patienter. Især blev der set en meningsfuld ORR-forbedring hos PD-L1high (TPS > 50%) udtrykkende patienter (55,2 % vs. 17,2 %) , mens toksiciteten ikke blev forværret.

Disse data understreger IO-kombinationens potens, men der mangler stadig optimale kriterier for patientudvælgelse.

IO re-challenge

I de seneste år er der blevet sat spørgsmålstegn ved dogmet om, at sygdomsprogression er ensbetydende med lægemiddelresistens , hvorfor re-challenging af IO efter progression viser en mulig strategi.

Retrospektive undersøgelser har undersøgt IO re-challenge i et lille antal NSCLC-patienter med klinisk fordel i kun et mindretal af dem . For nylig viste en retrospektiv undersøgelse, der omfattede 10.452 NSCLC-patienter, effektiviteten af nivolumab-genbehandling efter enten behandlingsafbrydelse eller midlertidig kemoterapi . OS i retreatment-situationen korrelerede signifikant med varigheden af den oprindelige IO-eksponering, hvilket kan skyldes en tidsafhængig konsolidering af en immunhukommelse. Median OS for IO-retreatment var over 12 måneder, hvilket sammenlignes gunstigt med OS under indledende nivolumab-behandling eller med standard tredje linje kemoterapi i avanceret NSCLC . Desuden viste fase III-forsøget KEYNOTE-024 gennemførligheden af et andet forløb med pembrolizumab hos 10 NSCLC-patienter, der havde udviklet sig efter afslutning af 2 års pembrolizumab-monoterapi, med en objektiv responsrate (ORR) hos 7/10 patienter .

Spørgsmålet om dobbelt ICI efter IO-progression er i øjeblikket blevet undersøgt i to RCC-undersøgelser. En lille retrospektiv undersøgelse (n = 17) kunne ikke vise en væsentlig fordel af nivolumab plus ipilimumab efter progression på nivolumab i første linje . Derimod viste fase II TITAN-forsøget (n = 207) en betydelig ORR-fordel for “immunoterapeutisk boost” med 2-4 cyklusser af nivolumab plus ipilimumab i første linje sammenlignet med nivolumab monoterapi .

IO efter progression

Diskussionen om at fortsætte IO-behandling efter progression stammer fra observationen af indledende pseudoprogression forud for objektivt respons. Pseudoprogression er imidlertid sjælden (mindre end 10 % af NSCLC-patienter), og derfor bør IO-fortsættelse kun overvejes hos patienter med klinisk fordel og mangel på alvorlig AE . Nogle NSCLC-patienter, der behandles med ICI, kan have et dissocieret respons, hvor nogle tumorområder udvikler sig, mens andre regredierer. I lighed med oligometastatisk sygdom kan en sideløbende lokal behandling (strålebehandling, kirurgi) af de resistente kloner diskuteres som en mulig mulighed .

Alternative immunkontrolpunkter: LAG-3, TIM-3 og TIGIT

Suden PD-1/PD-L1/CTLA-4 regulerer andre inhiberende IC T-cellerespons og kan påvirke IO-resistensmekanismen. Blokering af disse yderligere IC har vist sig at være meget effektiv i prækliniske og kliniske undersøgelser som monoterapi eller i kombination med PD-1/PD-L1-hæmmere. Følgende IC er blevet undersøgt:

Lymphocytaktiveringsgen 3 (LAG-3 eller CD223) udtrykkes på forskellige immunceller (fig. 2). LAG-3 positive T-celler binder sig til ligander såsom FGL1 udtrykt af cancerceller , hvilket hæmmer aktivering og cytokinsekretion via indirekte blokering af TCR-signalering . Undersøgelser har vist, at LAG-3 og PD-1 i betydelig grad er udtrykt sammen på TIL’er , idet PD-1 markerer en række udmattelsesfænotyper i T-celler, fra let til anergisk, mens LAG-3 overvejende markerer stærkt udmattede PD-1-positive CD8+ T-celler. Derfor synergiserer LAG-3 med andre IC, især PD-1, og dobbelt IC-blokering med et anti-LAG3-antistof (f.eks. IMP321, relatlimab) plus en PD-1/PD-L1-hæmmer har vist lovende prækliniske resultater i forskellige tumorenheder, og der er i øjeblikket adskillige kliniske fase I/II-forsøg i gang . I en undersøgelse af melanom (NCT01968109) blev der fremlagt en foreløbig effekt af relatlimab plus nivolumab i LAG-3-positive tumorer efter progression på PD-1/PD-L1-hæmmere. Yderligere fase I/II-studier i NSCLC er i gang som upfront IO-kombination eller i resistenssituationen (NCT02750514, NCT02817633).

Som LAG-3 regulerer T-celle immunglobulinet mucin-3 (TIM-3) negativt T-celleaktivering (Fig. 2). Selv om TIM-3-biologien er kontekstafhængig, fungerer TIM-3 som en IC i alvorligt udmattede CD8+ T-celler. Her aktiverer TIM-3-ligander som f.eks. galectin-9, HMGB1 eller CEACAM-1, der udtrykkes af kræftceller, TIM-3 og fremmer T-celleanergi . På grundlag af positive prækliniske resultater for anti-TIM-3-antistoffer er der flere kliniske forsøg i gang, hvor anti-TIM-3-monoterapi eller i kombination med PD-1/PD-L1-hæmmere afprøves : Foreløbige resultater fra fase I Amber-forsøget (NCT02817633), der tester anti-TIM3-antistof TSR-022 i kombination med en PD-1-hæmmer, viste øget klinisk aktivitet i anti-PD-1-refraktær NSCLC og melanom. Et fase I-studie (NCT03099109), der undersøger antiTIM3-antistof LY3321367 som monoterapi, viste foreløbig anti-tumoraktivitet, og et fase I-studie (NCT03708328) undersøger et bi-specifikt antistof, der er rettet mod TIM-3 og PD-1, i avancerede eller metastaserende solide tumorer.

Sidst, T-celle immunglobulin (Ig) og immunreceptor tyrosinbaserede inhiberende motiv (ITIM) domæner (TIGIT) er en lymfocytspecifik transmembran glycoproteinreceptor (Fig. 2). Som en co-inhibitorisk receptor udøver den direkte immunosuppressive virkninger på disse celler ved at binde sig til CD155 (og med mindre affinitet CD112) på APC- eller målceller. TIGIT er svagt udtrykt i naive celler, men kan hurtigt induceres som reaktion på inflammatoriske stimuli . Det har vist sig at påvirke mange trin i kræftimmunitetscyklussen (gennemgået i ), og TIGIT-hæmning kan øge anti-tumor-T-cellesvarene (CITYSCAPE-forsøget), som omtalt i senere.

IO kombineret med antiangiogene lægemidler (AAD)

Baggrund og begrundelse for kombinationen

VEGF er den vigtigste promotor for hypoxi-drevet neo-angiogenese i TME og fungerer også som et vigtigt immunosuppressivt molekyle. Desuden har VEGF-hæmning evnen til at normalisere tumorvaskulaturen og genoprette kaotisk blodgennemstrømning, hvilket reducerer tumorhypoxi og letter immuncelleinfiltrering . Disse mekanismer skildrer det funktionelle grundlag for synergistiske AAD- og IO-effekter. Positive prækliniske undersøgelser i forskellige kræftenheder skaber et stærkt rationale for yderligere kliniske undersøgelser.

Klinisk oversættelse

Terapeutiske kombinationer af AAD og IO er allerede blevet godkendt til RCC og endometriecancer. I non-squamous NSCLC viste IMpower150-forsøget en OS-fordel for første linje kvadrupelbehandling (atezolizumab/bevacicumab/carboplatin/paclitaxel) i forhold til AAD/doublet-kemoterapi med en særlig fordel hos patienter med EGFR-mutant/ALK-positive tumorer eller baseline levermetastaser . Den observerede fordel hos patienter med levermetastaser supplerer tidligere undersøgelser af Sandler et al., der viste fordel af kombinationen AAD/kemoterapi, hvilket tyder på en organotypisk vaskulær fænotype, der prædisponerer for AAD-følsomhed. For at klinisk validere disse kombinationstilgange er det nødvendigt at foretage en dybere undersøgelse af synergistiske anti-tumorfunktioner og relateret toksicitet. Med hensyn til igangværende undersøgelser og de grundlæggende koncepter henviser vi til andre omfattende oversigter.

IO og strålebehandling

Baggrund og rationale

Stråling virker cytotoksisk ved at inducere caspase-drevet genomisk og mitokondriel DNA-fragmentering i tumorceller, hvilket fremmer frigivelsen af cytochrom c fra mitokondrier for at aktivere caspase 9 (CASP9) for i sidste ende at initiere intrinsisk apoptose. Stråling ændrer også den inflammatoriske TME ved at aktivere cytosoliske DNA-sensoreringsveje (især c-GAS-cGAMP-STING-kaskaden, som omtales nedenfor) i DC , muligvis også endotelceller (EC) , hvilket resulterer i IFN I-produktion og aktivering af anti-cancer-immunreaktioner . Bestrålede tumorceller undlader ofte at aktivere DNA-sensoreringsveje til at producere IFN I, og denne barriere afhænger højst sandsynligt af CASP9, da blokering af strålingsinduceret CASP9 med en pan-caspasehæmmer emricasan aktiverer tumor-intrinsisk type I IFN-produktion og dermed fremmer anti-tumor-immunrespons. I denne undersøgelse resulterede CASP9-hæmning imidlertid i PD-L1-opregulering af tumorceller som en adaptiv resistensstrategi. Således forbedrede kombinationsblokering med emricasan plus PD-L1-hæmmer strålevirkningerne .

Klinisk oversættelse

Den additive virkning af strålebehandling og IO blev undersøgt i fase III PACIFIC-forsøget. Der blev set en langtidsoverlevelsesfordel med PD-L1-hæmmeren durvalumab i forhold til placebo, når den blev anvendt som konsolideringsbehandling hos patienter med stadie III uoptagelig NSCLC, som ikke havde sygdomsprogression efter samtidig kemoradioterapi .

DNA-skadehæmmere (PARP-hæmmere)

Baggrund og rationale

DNA-skader forekommer hyppigt under cellens replikation, og cellerne har udviklet forskellige DNA-skadesresponsveje (DDR) til at reparere beskadiget DNA, som, når de akkumuleres, vil føre til cellecyklusstop eller apoptose . En af DDR-mekanismerne involverer poly ADP-ribosepolymerase (PARP), et nøgleprotein, der reparerer enkeltstrengede DNA-brud. Terapeutisk PARP-hæmning udløser effektive immunreaktioner mod kræft . Dobbeltstrengede DNA-brud repareres ved homologe rekombination (HR). BRCA1/2-generne i kimlinjen er involveret i HR-mekanismen, og deres mutation kan føre til HR-mangel (HRD) . HRD alene fremkalder ikke altid apoptose, da andre reparationsmekanismer kan forhindre ophobning af beskadiget DNA. Hvis to DDR-mekanismer forringes ved at tilsætte PARPi til HR-deficiente celler, kan det imidlertid føre til celledød (syntetisk dødelighed) .

Klinisk oversættelse

PARP-hæmmere (PARPi) er veletablerede til behandling af BRCA-muteret bryst- (Olaparib, Talazoparib) og ovariecancer uafhængigt af HRD-status (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), idet de i høj grad er forbundet med følsomhed over for platinbaseret kemoterapi .

Den BRCA-proficient NSCLC er ikke klinisk lydhør over for PARPi monoterapi. Talrige kliniske undersøgelser viste imidlertid synergistiske virkninger af PARPi og IO i flere solide BRCA-proficient maligniteter . Som det er observeret præklinisk, inducerer PARPi genetisk ustabilitet, øger TMB og neoantigenbyrden via DDR-mangel og kan være involveret i PD-L1-opregulering af kræftceller . Denne forbedrede tumorimmunogenicitet forklarer potentiel synergi med IO .

I forlængelse af disse opmuntrende undersøgelser er kombinerede IO/PARPi NSCLC-undersøgelser i gang: I fase II Hudson umbrella-forsøget (NCT03334617) undersøges durvalumab plus olaparib hos PD-1/PDL-1-refraktære patienter. Jasper-forsøget i fase II (NCT0330308942) undersøger første linje Niraparib plus en PD-1-hæmmer hos PD-L1-positive patienter, der progredierer efter kemoterapi. Resultaterne er ikke blevet offentliggjort, men foreløbige data fra andre tumorenheder er lovende . Endelig undersøger et igangværende fase III-forsøg (NCT02106546) veliparib plus kemoterapi i første linje mod placebo plus kemoterapi hos avancerede eller metastaserende NSCLC-patienter.

Samlet set er kombinationen af PD-1/PD-L1-hæmmere med PARPi præklinisk aktiv i BRCA-proficient tumorer, og der er adskillige kliniske undersøgelser i NSCLC i gang.

STING-agonister

Baggrund og rationale

Den cGAS-STING-vej er blevet identificeret som en central intracellulær vej, der bygger bro mellem den medfødte og adaptive immunitet mod kræft . Stimulator of Interferon Genes (STING) er et cytosolisk protein i fagocytiske immun-, endotel- og kræftceller (fig. 2), der aktiveres af enzymet cyclic-GMP-AMP-syntase (cGAS) via den cykliske dinukleotid (CDN) second messenger cGAMP. STING-vejen registrerer cytosolisk DNA (eget eller fremmed DNA, f.eks. DNA fra kræft) og inducerer via aktivering af talrige downstream-signaler IFN I IFN-ß. IFN-ß spiller en vigtig rolle i forbindelse med priming af adaptiv immunitet, herunder aktivering og rekruttering af CD8+T-celler og fremme af DC-migration og -modning, hvilket forbedrer anti-tumor-immunresponset . Kræftceller kan nedregulere STING-aktiviteten for at unddrage sig immunmedieret apoptose .

Klinisk oversættelse

Baseret på denne forståelse udvikles STING-agonister, herunder STING-bindende molekyler og CDN-derivater, som nye kræftterapeutika. Prækliniske undersøgelser viste dramatiske kræftbekæmpende virkninger af intratumoralt (i.t.) anvendt STING-agonist . Det er vigtigt, at den STING-inducerede stigning i CD8+ T-celler på tumorstedet kan øge den samtidige anti-PD-1-behandlingseffekt . Den syntetiske STING-agonist ADU-S100 undersøges i øjeblikket i kliniske fase I/II-forsøg (NCT02675439, NCT03937141) som i.t. monoterapi eller i kombination med ICI i avancerede solide tumorer eller lymfom. En første i-human undersøgelse (NCT0301010176) af STING-agonisten MK1454 som i.t. monoterapi eller sammen med pembrolizumab i avancerede solide tumorer eller lymfomer viste opmuntrende resultater med PR hos 24 % af patienterne og betydelig reduktion af tumorstørrelsen (83 % af både injicerede og ikke-injicerede mållæsioner).

Sammenfattende kan det konkluderes, at i.t. STING-agonister kan udvikle sig som en potent kombination til ICI-behandling ved at “booste” kræftrettede immunresponser og sensibilisere tumorceller for ICI.

IDO-hæmmere

Baggrund og begrundelse

Tryptofankatabolisme, der involverer de centrale enzymer indoleamin-2,3-dioxygenase 1 og 2 (IDO1 og 2) og tryptofan-2,3-dioxygenase (TDO2), er en kritisk metabolisk vej i kræftprogression. IDO er IFN-induceret i kræftceller, stromale ikke-immune celler og immunceller, som metaboliserer tryptofan til kynurenin. Dens overekspression har immunosuppressive funktioner ved at udtømme tryptofan og øge kynurenin i TME. Faktisk fremmer kynureninakkumulering og tryptofanudtømning genereringen af Tregs og MDSC’er og hæmmer Teff-proliferation og aktivering . IDO1-opregulering er blevet påvist i adskillige kræfttyper, herunder NSCLC, og associeres med dårlig prognose og IO-resistens . Forskellige prækliniske undersøgelser viste øget T-celleproliferation og tumorinfiltration samt IL-2 opregulering ved IDO1-inhibering (gennemgået i ). Selv om TDO2 er undersøgt i mindre omfang, udøver TDO2 lignende immunosuppressive funktioner, og øget ekspression er blevet vist i NSCLC .

Klinisk oversættelse

IDO1-hæmmere (IDO1i) er blevet afprøvet i flere fase I/II-forsøg i kombination med PD-1/PD-L1/CTLA-4-hæmmere med lovende resultater (gennemgået i ). Det første store fase III ECHO-301-forsøg, der evaluerede den selektive IDO1i epacadostat i kombination med pembrolizumab i avanceret melanom, blev imidlertid afbrudt tidligt, da det primære endepunkt (forbedret PFS sammenlignet med pembrolizumab) ikke blev nået . Mange fejl, såsom utilstrækkelig dosering, mangel på farmakodynamiske surrogater for lægemiddelvirkningen og testning i en uselekteret patientpopulation (uden forudgående IDO-testning) begrænser forsøgets værdi. Desuden kan inklusionen af patienter, der er forbehandlet med CTLA4- eller BRAF-hæmmere, forklare den gavnlige mangel på selektiv IDO1i, da disse behandlinger øger TME-niveauerne af IDO1 og de kompenserende molekyler TDO2 og IDO2, som kan have øget cytotoksiske TIL og IFN-γ og dermed hindre effekten af den samtidige PD-1-blokade . Alligevel er den videnskabelige begrundelse for IDO1i solidt funderet, og yderligere kliniske undersøgelser er i gang. Andre lægemiddelkombinationer kan udvikle sig som effektive partnere for IDO1i, f.eks. CTLA-4-hæmmere, STING-agonister eller radiokemoterapi.

Arginasehæmmere

Baggrund og begrundelse

Arginin er en semi-essentiel aminosyre, der er afgørende for lymfocytproliferation og -funktion. Enzymerne arginase 1 og 2 (ARG1/2) regulerer den ekstracellulære arginintilgængelighed ved at omdanne arginin til ornithin og urinstof. Der er påvist høj ARG1/2-ekspression og -aktivitet i forskellige kræfttyper, herunder NSCLC, og den er associeret med dårlig prognose. I TME produceres ARG hovedsagelig af myeloide celler (dvs. MDSC, makrofager) som reaktion på lokale stimuli (f.eks. immunosuppressive cytokiner, hypoxi, acidose). ARG hæmmer T-cellefunktionen, f.eks. ved nedregulering af TCR CD3ζ-kæden, nedsætter Th1-cytokinproduktionen (IFN-γ, TNF-β) og hæmmer T-celleproliferation og -differentiering . Terapeutisk ARG-hæmning kan således øge anti-tumorimmuniteten. Omvendt har prækliniske undersøgelser antydet, at argininberøvelse ved hjælp af rekombinant humant ARG kan inducere apoptose i nogle tumorer, herunder NSCLC.

Klinisk oversættelse

ARG-hæmmere er gået ind i kliniske forsøg, og de fleste stoffer er kompetitivt rettet mod ARG1 og ARG2. I avancerede eller metastaserede solide kræftformer, herunder NSCLC, undersøges i en fase I/II-undersøgelse (NCT02903914) det lille molekyle INCB001158 alene eller i kombination med pembrolizumab. De første resultater fra CRC viser håndterbare AE’er og klinisk respons. Stoffet OATD-02 er en selektiv ARG1/2-inhibitor og har vist betydelig anti-tumorimmunitet i prækliniske tumormodeller alene eller i kombination med PD-1 eller IDO1i.

Epigenetiske modulatorer + IO

Baggrund og rationale

Epigenetisk-modulerende lægemidler som 5-azacitidin (DNA-hypometylerende middel) og entinostat (klasse I HDAC-inhibitor) er veletablerede inden for hæmatologi. Ud over at reaktivere ekspressionen af epigenetisk tavse tumorsuppressorgener i kræftceller kan disse lægemidler også selektivt hæmme MDSC ved induktion af viral mimicry via induktion af retrotransposon-afledt dsRNA. Dette øger tumorens fremmedhed gennem øget ekspression af neoepitoper, ligesom det opregulerer gener, der er relateret til immunforsvaret, såsom B2M. I prækliniske modeller har kombinationen af epigenetiske modulatorer og PD-1-hæmmere vist store terapeutiske virkninger.

Klinisk oversættelse

Baseret på disse undersøgelser er der påbegyndt adskillige kliniske fase I/II-forsøg i forskellige solide tumorenheder, herunder NSCLC. Selv om foreløbige analyser (f.eks. ENCORE 601-forsøg) viste lovende resultater, er de fleste af disse undersøgelser i øjeblikket stadig i gang .

Adenosin-signalvej (CD73)

Baggrund og rationale

Adenosin er en effektiv endogen immunosuppressiv mediator i normalt og kræftvæv. Det udskilles enten af stressede eller skadede celler eller dannes via en flertrinsvej fra ekstracellulært adenosin-trifosfat (ATP) gennem defosforylering af adenosin-monofosfat (AMP) af enzymet CD73 . I TME udtrykkes både CD73 og adenosin i stor udstrækning på en række forskellige celler (fig. 2). Adenosin virker ved at binde A2a-receptoren (A2aR) (udtrykt på lymfocytter, myeloid- og NK-celler, CAF, EC) og fremkalder bl.a. Treg- og MDSC-akkumulering, Teff- og NK-cellehæmning eller CAF-proliferation og fremkalder derved en tumorigen TME. CD73-ekspression og dermed adenosin-generering reguleres via komplekse molekylære veje, herunder HIF-1alpha, MAPK, mTOR, TGF-beta . Nogle tumorer overudtrykker CD73 som en mulig immunforsvarsstrategi, mens andre ikke gør det. CD73-opregulering er blevet forbundet med et dårligere resultat i NSCLC , og i prækliniske kræftmodeller korrelerede et højt CD73-ekspressionstal med et bedre respons på CD73-blokade . I NSCLC korrelerede højt A2aR-ekspression med lavere CD4+ og CD8+ T-celleaktivering og lavere PD-L1-ekspression .

Klinisk oversættelse

Terapeutiske forsøg har fokuseret på at hæmme adenosinproduktion ved at målrette CD73 eller forstyrre adenosin-signalering ved at målrette A2aR. Forskellige anti-CD73-antistoffer er indgået i kliniske forsøg som monoterapi eller i kombination med ICI: Anti-CD73-antistoffet oleclumab plus durvalumab testes i fase II-undersøgelser i lokalt avancerede eller metastaserede ICI-refraktære (henholdsvis COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617) eller som neo-adjuverende terapi i resektable (NeoCOAST, NCT03794544) NSCLC. Med hensyn til A2aR-antagonister undersøges de to orale små molekyler cifroadenant (CPI-444) og AZD4635 i øjeblikket i fase I-undersøgelser (henholdsvis NCT03337698 og NCT02740985) alene eller i kombination med PD-L1-hæmmere. NSCLC-relevante resultater af begge undersøgelser er endnu ikke blevet offentliggjort.

Chemokinreceptorantagonister: CCR4- og CXCR2-hæmmere

Baggrund og rationale

C CC-kemokinreceptor type 4 (CCR4) udtrykkes på Treg og andre cirkulerende/tumorinfiltrerende T-celler, og binding af TME-afledte ligander (CCL17, CCL22) til CCR4 fremmer rekruttering af immunosuppressive Treg. Terapeutisk Treg-depletion kan afhjælpe undertrykkelsen af anti-tumorimmunitet og dermed synergisere med PD-1-hæmning, som også antydet af en præklinisk undersøgelse . Desuden medierer CXCL5/CXCR2-aksen rekruttering af myeloide celler, og CXCR2-blokade reducerede markant tilstedeværelsen af MDSC i murine tumorer . CCR4- og CXCL5-ekspression er blevet associeret med dårlig prognose i forskellige kræfttyper, herunder NSCLC .

Klinisk oversættelse

Det monoklonale anti-CCR4-antistof mogamulizumab udøver Treg-depleterende virkninger og er FDA-godkendt til refraktær T-celle lymfom . De første resultater fra fase I-forsøg med solide tumorer i kombination med PD-1/PD-L1/CTLA-4-hæmmere tyder på en acceptabel sikkerhedsprofil og antitumorvirkninger af mogamulizumab/nivolumab i en lille NSCLC-undergruppe . Forskellige CXCR2-antagonister bliver undersøgt præklinisk og klinisk (gennemgået i ), der fungerer som neutrofil-rettet immunterapi. I et fase II-forsøg afprøves i øjeblikket den selektive CXCR2-antagonist navarixin (MK-7123) sammen med pembrolizumab i avancerede solide tumorer, herunder NSCLC (NCT03473925). Selv om disse data kun er i begyndelsen af en forståelse, peger de på mulige fremtidige kemokin-målrettede terapier mod kræft.

CSF1R-antagonister

Baggrund og begrundelse

Polarisering af TAM til den pro-tumorigene M2-fænotype fremmes ved binding af tumorcelleafledt M-CSF til CSF1R på TAM. Anti-CSF1R-antistoffer kan udtømme TAM, men kliniske undersøgelser har ikke vist potente anti-tumorvirkninger af monoterapi (f.eks. NCT01494688). En undersøgelse af Kumar et al. viste, at CSF nedregulerer CAF’s produktion af granulocytære kemokiner (f.eks. CXCL1/2), og at anti-CSF1-antistoffer derfor fremmer TME-infiltrering af immunosuppressive MDSC. Hæmning af både CSF1R og CXCR2 mindskede TME-infiltrationen af TAM og MDSC, reducerede tumorvæksten betydeligt og forstærkede virkningen af PD-1-hæmmer.

Klinisk oversættelse

I adskillige igangværende prækliniske undersøgelser afprøves CSF1R-antagonister med forskellige IO-partnere. I avanceret NSCLC undersøger to fase I-forsøg (NCT03502330, NCT02526017) i øjeblikket CSF1R-antagonisten cabiralizumab i kombination med henholdsvis et anti-CD40 mAb eller nivolumab. Desværre mislykkedes det primære endepunkt i et nyligt fase II-forsøg (NCT03336216), der testede cabiralizumab plus nivolumab i avanceret bugspytkirtelkræft.

RIG-I

Baggrund og rationale

Retinoic acid Inducible Gene 1 (RIG-I) er en cytosolisk RNA-receptor, der er allestedsnærværende i de fleste menneskelige kropsceller, og er kendt for sin vigtige rolle i det antivirale immunforsvar ved at inducere pyroptose. RIG-I udtrykkes også i kræftceller og virker proinflammatorisk ved at udtrykke INF I og andre cytokiner . I prækliniske modeller kunne systemisk anvendte RIG-I agonister hæmme tumorvækst via induktion af immunogen kræftcelledød .

Klinisk oversættelse

Intratumoral anvendelse af den selektive RIG-I agonist RGT100 blev undersøgt i en lille fase I/II first-in-human undersøgelse (NCT03065023) i fremskreden eller recidiverende kræft (n = 15). Der var ingen dosisbegrænsende toksiciteter, især da der kun blev fundet minimal systemisk eksponering efter i.t. anvendelse. Interessant nok blev der påvist systemisk kemokinforhøjelse og INF-associeret genekspression. RIG-I agonister er kun i begyndelsen af deres kliniske anvendelighed. De terapeutiske udfordringer omfatter udvikling af meget selektive agonister på grund af den allestedsnærværende RIG-I-ekspression og for at undgå ukontrolleret cytokinfrigivelse.

Fibroblast-aktiveringsprotein (FAPα)

Baggrund og rationale

Den immunosuppressive aktivitet af CAF kan hæmmes ved at blokere celleoverflademarkører, og de fleste erfaringer er blevet indsamlet med fibroblast-aktiveringsprotein α (FAPα), en almindelig, men ikke-selektiv CAF-markør i mange kræfttyper . I en musemodel resulterede FAPα-blokering i tumorvæksthæmning og stromal reduktion af myofibroblaster og vaskulatur i lunge- og tyktarmstumorer . Andre prækliniske strategier omfatter FAPα-målrettet oncolytisk adenovirus-vaccination eller FAPα-målrettet chimær antigenreceptor T-celle (CAR-T) .

Klinisk oversættelse

En nylig pionerundersøgelse undersøgte brugen af et bispecifikt antistof (RO6874281) bestående af et interleukin-2-variant (IL-2v)-domæne, der binder IL-2-receptoren på immunceller, og et FAPα-specifikt domæne, der sporer antistof-lægemiddelkonjugatet inde i tumoren og reducerer udstrømningen. RO6874281 viste en acceptabel sikkerhedsprofil og udviste aktivitet som monoterapi i tumortyper, der ikke tidligere er rapporteret at reagere på IL-2 Et fase II-forsøg (NCT02627274) med RO6874281 sammen med atezolizumab er i øjeblikket i gang. CAF’er og deres immunosuppressive netværk udgør et interessant terapeutisk mål, men uspecificiteten af molekylære markører udgør en stor hindring og kræver yderligere udforskning.