Hvis dette er tilfældet, kan almindelig kronisk pancreatitis også omfatte det avancerede stadie af AIP. Dette understøttes af observationen af, at serum IgG4 fortsat er forhøjet hos over 60 % af patienterne efter klinisk bedring (19). For at afklare, om almindelig kronisk pancreatitis omfatter det avancerede stadium af AIP, målte vi IgG4-niveauerne i serum hos 175 patienter med kronisk pancreatitis, som var blevet diagnosticeret før 1995, hvor begrebet AIP først blev foreslået. Der blev fundet høje IgG4-koncentrationer i serum hos 7,4 % af patienterne med almindelig kronisk pankreatitis, hvilket tyder på, at det fremskredne stadium af AIP kan resultere i udviklingen af almindelig kronisk pankreatitis (21). Tilsvarende var serum IgG4 forhøjet i 11,9 % af sera fra koreanske patienter med almindelig kronisk pancreatitis (2). En fransk undersøgelse viste, at mere end en tredjedel af AIP-patienterne udviklede pancreatiske billeddiagnostiske abnormiteter i form af atrofi, forkalkning og/eller uregelmæssigheder i kanalerne og funktionel insufficiens inden for tre år efter diagnosen (28). Endelig viste et obduktionstilfælde af AIP lignende patologiske fund som kronisk pancreatitis i stedet for de typiske AIP-fund med rigelig lymfoplasmacytisk infiltration, IgG4-bærende plasmacelleinfiltrering og obstruktiv flebitis (25).

Pancreasstensdannelse

Kendetegn ved kronisk pancreatitis omfatter kliniske fund af exokrin eller endokrin dysfunktion, billeddannelsesfund af pancreatiske forkalkninger i parenkyma eller ductus og uregelmæssig MPD-dilatation samt patologiske fund af acinær eller duktal celletab, fibrose og stendannelse. Af alle disse fund er pancreasstensdannelse et repræsentativt billeddannelsesfund, der især korrelerer godt med funktionelle og patologiske abnormiteter.

Den rapporterede prævalens af pancreasstensdannelse i AIP har været varierende. Øget eller de novo stendannelse, herunder små calculi, blev set hos 28 af 69 (41%) patienter, der blev fulgt i mindst 3 år på vores institution (Shinshu University Hospital). Multivariat analyse identificerede forsnævring af både Wirsungs og Santorinis kanaler ved diagnosen som en uafhængig risikofaktor for pancreasstensdannelse, hvilket formodentlig førte til stase af pancreassaft og stenudvikling (30). En langtidsopfølgningsundersøgelse viste, at 16 ud af 73 (22 %) AIP-patienter udviklede sig til kronisk pancreatitis, der opfyldte de reviderede japanske kliniske diagnosekriterier for kronisk pancreatitis i det kroniske stadium (29). Andre undersøgelser har imidlertid vist en lavere prævalens af pancreasstensdannelse under langtidsopfølgning (41, 42). En nylig multicenter, international analyse anslog, at der kun opstod pancreassten hos 7 % af de personer med opfølgende billeddannelse, der muliggjorde evaluering for stensygdom (8). Der er behov for yderligere undersøgelser for at forklare disse uoverensstemmelser og for at forstå, om dannelsen af sten kan forebygges.

Sygdomsrecidiv

AIP er en kronisk sygdom, der kan have et recidiverende klinisk forløb. For at illustrere hyppigheden og fordelingen af sygdomstilbagefald gennemgik vi de medicinske journaler for 84 patienter med AIP, som blev fulgt i mere end 1 år på Shinshu University Hospital. Otteogtyve af de 84 patienter (33 %) oplevede i alt 60 tilbagefald, herunder autoimmun pankreatitis (n = 26 gange), skleroserende cholangitis (n = 18), lacrimal- og spytkirtelskader (n = 5) og retroperitoneal fibrose (n = 4). 72 % af recidiverne opstod i vedligeholdelsesfasen af kortikosteroidbehandling. Selv om ingen markører ved diagnosen signifikant forudsagde recidiv, havde IgG og immunkomplekser en tendens til at være forhøjet i recidivgruppen sammenlignet med gruppen uden recidiv. Under den kliniske opfølgning var udviklingen af pancreassten hyppigere i recidivgruppen (14 patienter, 50 %) end i non-recidivgruppen (13 patienter, 23 %). Samlet set udviklede en tredjedel af patienterne med AIP en pancreassten. Nøje observation med aktivitetsmarkører under opfølgningen og tidlig intervention med kortikosteroidbehandling kan være med til at forhindre tilbagefald i sådanne tilfælde (22).

Publicerede serier har rapporteret lignende tilbagefaldsrater i AIP, der varierer fra 30 % til 50 % (9, 16, 24, 26, 26, 40, 43). Patienter med tilbagefald oplevede generelt 1 eller 2 episoder, selv om nogle oplevede mange tilbagefald. Kortikosteroidbehandling blev rapporteret til at øge remissionsraten betydeligt og reducere tilbagefaldsraten for AIP (16, 26). Kortikosteroidbehandling anses således i øjeblikket for at være standardbehandlingen til at fremkalde remission ved AIP (13). Selv om der forekommer spontan remission hos nogle patienter med AIP, er disse patienter normalt gode kandidater til kortikosteroidbehandling (9, 13, 16, 24, 26). Ifølge de japanske konsensusretningslinjer for behandling af AIP er indikationerne for kortikosteroidbehandling af AIP-patienter symptomer såsom obstruktiv gulsot, abdominalsmerter og rygsmerter samt tilstedeværelsen af symptomatiske ekstrapankreatiske læsioner (15). I princippet bør der gives kortikosteroidbehandling til alle patienter, der er diagnosticeret med AIP (15).

Da AIP er den pancreatiske manifestation af IgG4-relateret sygdom, kan der ses andre manifestationer af IgG4-relateret sygdom ved sygdomsrecidiv (23, 38). Ud over pancreatiske læsioner omfatter andre almindelige manifestationer skleroserende cholangitis, lacrimalkirtel-/spytkirtellæsioner, retroperitoneal fibrose og interstitiel pneumonitis (8, 24). Disse læsioner reagerer også godt på kortikosteroidbehandling. I vores undersøgelsespopulation opstod det første, andet og tredje recidiv i medianen 33, 66 og 122 måneder efter steroidbehandling, og 72 % af recidiverne opstod i vedligeholdelsesbehandlingsfasen. Andre undersøgelser har vist, at tilbagefald generelt forekommer inden for de første 3 år efter diagnosen (26). Blandt dem, der udvikler et tilbagefald, recidiverede 56 % inden for 1 år, og 92 % recidiverede inden for 3 år fra starten af steroidbehandlingen (16). Selv om tilbagefald i vores undersøgelse for det meste opstod i vedligeholdelsesfasen af kortikosteroidbehandling, var tilbagefaldsraten for patienter med AIP under vedligeholdelsesbehandling 23 %, hvilket var betydeligt lavere end patienter, der stoppede vedligeholdelsesbehandlingen (34 %) (16). I henhold til de japanske konsensusretningslinjer for håndtering af AIP anbefales vedligeholdelsesbehandling (2,5 – 5 mg/dag) for at forhindre tilbagefald, og ophør af vedligeholdelsesbehandling bør planlægges inden for mindst 3 år i tilfælde med serologisk og radiologisk forbedring (15).

Fremtidige undersøgelser indikerede, at forskellige faktorer ved diagnosen, herunder involvering af proximale galdeveje, diffus pancreatisk hævelse, gulsot, IgG4, immunkompleks, opløselig IL2-receptor og komplement er prædiktive faktorer for recidiv (9, 21, 24, 26, 41). Specifikke HLA-antigener blev rapporteret til at forudsige recidiv af AIP, og substitution af asparaginsyre på position 57 i HLA DQβ1 blev rapporteret til at påvirke recidiv af autoimmun pancreatitis (35). Vi rapporterede, at serumforhøjelse af IgG4 og immunkompleks gik forud for de kliniske manifestationer af recidiv (18). Derfor kan seriemålinger af IgG, IgG4 og immunkompleks i opfølgningsperioden være nyttige til at forudsige recidiv (13, 18, 21).

Relaps efter kirurgisk resektion af bugspytkirtlen

Der blev for nylig af Detlefsen et al. rapporterede, at 21 af 51 AIP-patienter (41,2 %), der gennemgik kirurgisk resektion af pancreas, oplevede recidiv under langtidsopfølgningen; recidivstederne var pancreas (n = 8) og ekstrapankreatiske galdeveje (n = 7) (3). Recidivfrekvensen og -stederne var de samme som i gruppen uden resektion. Deres resultater står i kontrast til en tidligere undersøgelse, som viste en nedsat risiko for tilbagefald hos dem, der gennemgik kirurgisk resektion (36).

Pancreasfunktion

Pancreas exokrine funktion

AIP er forbundet med exokrin dysfunktion i 83% – 88% af tilfældene i den akutte inflammatoriske fase (11, 13, 14, 34). Efter kortikosteroidbehandling og i den kroniske fase forsvinder den exokrine dysfunktion hos de fleste patienter. Den exokrine dysfunktion fortsætter imidlertid eller kan udvikle sig under langtidsopfølgningen hos nogle patienter, hvilket kan være forbundet med overgangen til kronisk pancreatitis (42).

Pancreas endokrine funktion

Diabetes mellitus forekommer i 42 % – 78 % af tilfældene under den akutte fase af AIP (11, 13, 14, 33, 34). I lighed med exokrin dysfunktion forbedres endokrin dysfunktion, især diabetes mellitus, ofte efter kortikosteroidbehandling (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. rapporterede en forbedring af diabetes mellitus hos 10 ud af 16 (63 %) AIP-patienter 3 år efter kortikosteroidbehandling, hvilket indikerer, at kortikosteroidbehandling ofte er effektiv til behandling af diabetes i AIP (31). Kortikosteroidbehandling medfører dog undertiden en forværring af den glykæmiske kontrol, især hos ældre patienter, og kræver derfor en forsigtig administration (33). Ito et al. rapporterede, at 10 ud af 50 AIP-patienter, der modtog insulinbehandling, oplevede hypoglykæmiske anfald, hvilket tyder på behovet for årvågenhed, når insulinbehandling administreres (12). En tredjedel af AIP-patienterne med diabetes mellitus led af diabetes ved udbruddet af AIP; disse patienter havde ofte en familiehistorie med diabetes mellitus og havde dårlig ernæringsstatus. Halvdelen af AIP-patienterne er diagnosticeret med diabetes mellitus ved AIP-udbruddet, men kun 10 % af AIP-patienterne havde fortsat diabetes mellitus efter kortikosteroidbehandling (12, 33).

AIP og komplikationer af pancreascancer og andre maligniteter

Chronisk pancreatitis er blevet betragtet som en risikofaktor for forekomsten af pancreascancer (27). Hvis AIP kan udvikle sig til kronisk pancreatitis, kan det derfor også kompliceres med bugspytkirtelkræft. En japansk undersøgelse viste, at den gennemsnitlige forventede levetid for mandlige og kvindelige patienter med kronisk pancreatitis var henholdsvis 11 og 17 år kortere end i den almindelige befolkning. Den vigtigste dødsårsag var malignitet, hvilket tyder på, at standarddødeligheden for galdegangs- og bugspytkirtelkræft var meget høj (henholdsvis 3,44 og 7,84). Det er muligt, at immundefekt som følge af kortikosteroidbehandling og kronisk betændelse i bugspytkirtlen kan bidrage til forekomsten af malignitet.

Der har været nogle få tidligere rapporter om AIP kompliceret med bugspytkirtelkræft (4, 5, 10, 32, 44). Karakteristiske træk ved bugspytkirtelkræft kompliceret med AIP er hyppigere forekomst i krops- og haleområder sammenlignet med almindelig bugspytkirtelkræft(15) og tidligere forekomst efter diagnosen AIP sammenlignet med kronisk pankreatitis. Disse resultater rejser muligheden for, at AIP kan bidrage til forekomsten af bugspytkirtelkræft, men disse tilfælde er i høj grad udsat for selektionsbias.

Da AIP overvejende forekommer hos ældre patienter, kan mangel på immunovervågningssystemet være forbundet med dens patogenese, hvilket igen kan være forbundet med forekomsten af forskellige andre maligniteter end bugspytkirtelkræft (37). Ud over AIP blev det rapporteret, at IgG4-relateret sygdom i høj grad er kompliceret med maligniteter (45). Ved klinisk opfølgning af AIP og IgG4-relateret sygdom anbefales forsigtighed med at overvåge for forekomst af malignitet, men der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge den reelle risiko og de mest hensigtsmæssige metoder til kræftovervågning.

Langtidsprognose og resultat af type 2 AIP

Den langsigtede prognose og resultatet af type 2 AIP er ikke fuldt ud afklaret. De to undertyper kan endeligt adskilles på baggrund af deres histologi (se Histologi ved autoimmun pancreatitis). Type 2 AIP-patienter er yngre end patienter med type 1 AIP, viser ikke den mandlige kønsbias, der ses i type 1 AIP, og har sandsynligvis ikke forhøjet serum IgG4 eller anden organinvolvering (39). En international multicenteranalyse viste, at gennemsnitsalderen ved diagnose var 61,4 og 39,9 år for henholdsvis type 1 og type 2 AIP, og at andelen af mænd var 77 % i type 1 og 55 % i type 2 AIP. Desuden udgjorde type 2 AIP en mindre andel af AIP i asiatiske lande sammenlignet med europæiske og nordamerikanske lande (8).

I den akutte fase synes billeddannelsesfundene ved type 2 AIP at ligne dem ved type 1, herunder pancreatiske hævelser og uregelmæssig indsnævring af MPD. I lighed med type 1 AIP reagerer personer med type 2 AIP gunstigt på kortikosteroidbehandling. Recidivfrekvensen for type 2 AIP var imidlertid betydeligt lavere end for type 1, og genkomsten af type 2 AIP var begrænset til bugspytkirtlen. Der blev fundet få pancreassten i type 2 AIP under opfølgningen, hvilket tyder på, at det er ualmindeligt, at type 2 AIP udvikler sig til et avanceret stadium (8). En anden undersøgelse viste imidlertid, at resultatet for patienter med type 2 AIP ikke var forskelligt fra resultatet for patienter med type 1 AIP, bortset fra diabetes, som var signifikant højere hos type 1 AIP (28). Der er derfor behov for yderligere undersøgelser for bedre at definere den langsigtede prognose og resultaterne af type 2 AIP.

Summarum

Type 1 AIP er en kronisk, recidiverende sygdom. Selv om den akutte inflammatoriske fase er meget lydhør over for kortikosteroidbehandling, er der flere potentielle langtidskomplikationer, der kan udvikle sig. Endokrin og exokrin pancreatisk dysfunktion er mere typisk i den akutte fase. De kan forsvinde med kortikosteroidbehandling, men opstår senere, når bugspytkirtlen er atrofieret. Sygdomsrecidiv er almindelige og kan udvikle sig i bugspytkirtlen, i galdevejstræet eller andre fjerntliggende steder, der er forbundet med IgG4-RD. Omhyggelig observation af prodromale symptomer og aktivitetsmarkører under opfølgningen samt tidlig indgriben med kortikosteroidbehandling kan bidrage til at begrænse morbiditeten som følge af sygdomsrecidiver. Der kan udvikles sten i bugspytkirtelkanalen, og det er mere sandsynligt hos personer med tilbagefald af sygdommen. Der er en teoretisk øget risiko for at udvikle bugspytkirtelkræft, men den faktiske risiko er ikke fuldt ud klarlagt. I modsætning hertil er tilbagefald af type 2 AIP-sygdom og andre langtidskomplikationer ualmindelige.