Indledning

Tårekarunklen er placeret ved øjets indre kantus, og dens ikke-keratiniserede epitel ligner det konjunktivale epitel. Den indeholder hårfollikler, talgkirtler, svedkirtler og andre væv, der findes i huden, samt accessoriske tårekirtler.1 Derfor kan enhver af de tumorer, der kan opstå i huden, bindehinden og tårekirtlen, potentielt udvikle sig i tårekarunklen. Det er fortsat kontroversielt, om tumorer, der opstår ved tårehinden, skal klassificeres som øjenlågstumorer eller konjunktivale tumorer, men disse læsioner klassificeres generelt efter oprindelsesvævet, hvis der foretages histopatologisk undersøgelse.

Konjunktivale tumorer er relativt sjældne.2 Især er konjunktivale tumorer, der opstår ved tårehinden, sjældne og er generelt blevet rapporteret til kun at udgøre 4-5 % af alle konjunktivale tumorer.3-5 I de tidligere rapporter udgør nevoide og papillomatøse tumorer størstedelen af disse læsioner.2-6 På den anden side omfatter tumorer i lacrimal caruncle, der er klassificeret som øjenlågstumorer, benigne neoplasmer såsom talgkirtelhyperplasi, cystisk tumor og nevus samt maligne neoplasmer såsom talgkirtelcarcinom. Derfor er det meget vigtigt at skelne omhyggeligt mellem benigne og maligne tumorer, der opstår på dette sted.5-7 Ifølge vores tidligere undersøgelse var 102 ud af 118 øjenlågstumorer (86,4 %) benigne, og kun 16 tumorer (13,6 %) var maligne.8 Desuden blev der kun fundet fire tumorer (3,4 %) ved øjets indre kantus, som alle var benigne, herunder to nevi og to epidermal cyster. Disse rapporter tyder på, at tumorer med oprindelse i talgkirtlerne er meget sjældne.

Her rapporterer vi om en patient, der gennemgik en kurativ resektion af talgkirtelhyperplasi ved tårekarunklen, som var forbundet med en papillomatøs komponent, hvor humant papillomavirus (HPV) blev påvist.

Det institutionelle review board på Juntendo University Shizuoka Hospital godkendte fuldt ud vores casestudie. Godkendelsesnummeret var RIN-568. Forfatterne har også indhentet en skriftlig informeret samtykkeerklæring fra patienten om at deltage i casestudiet i henhold til “Ethical Guidelines for Medical and Health Research Involving Human Subjects”, der er udarbejdet af Ministeriet for Uddannelse, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi og Ministeriet for Sundhed, Arbejde og Velfærd.14 Principperne i Helsinki-erklæringen blev fulgt, og der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten, inden patienten blev opereret.

Sagpræsentation

En 75-årig mand opsøgte en lokal øjenlæge på grund af ubehag og en fornemmelse af et fremmedlegeme på grund af en masse ved det indre kanthus på hans venstre øje. Han havde først bemærket massen for ca. 10 år siden, og den var blevet større for nylig. Han blev henvist til øjenafdelingen på Juntendo University Shizuoka Hospital med henblik på en grundig undersøgelse og behandling. Hans sygehistorie omfattede forhøjet blodtryk og prostatahyperplasi, mens hans familiehistorie ikke var medvirkende. Ved det første besøg var det korrigerede syn 1,2 på begge øjne ved hjælp af et Snellen-diagram. Der var ingen væsentlige abnormiteter i øjenposition eller øjenbevægelser. Spaltlampe-mikroskopi afslørede en tumor ved tårehinden på venstre øje. Massen målte ~2×2,5 mm. Dens bund havde en glat overflade og var hvidlig med udvidede kapillærer (figur 1A). Disse fund tydede på en forstørret tårekarunkel. Den apikale del af tumoren viste imidlertid en let hyperæmi og havde et papillomlignende udseende. Efter at have vendt den fremspringende del af tumoren, som syntes at vokse fra palpebralspalten, med en vatpind, blev der observeret en “navellignende struktur” nær midten af læsionen (Figur 1B). Desuden blev der påvist tidlig grå stær på begge øjne, men der var ingen væsentlige ændringer af fundus, og det intraokulære tryk var normalt.

Figur 1 Klinisk udseende af tumoren i tårekarunklen ved det første besøg. Notes: (A) Udvendig af tumoren. Den fremstod med glat overflade og var hvidlig med dilaterede kapillærer. Desuden havde den apikale del af tumoren et papillomlignende udseende med let hyperæmi (*). (B) Bagsiden af tumoren. Den “navellignende struktur” blev observeret nær midten af læsionen på bagsiden (pil).

Baseret på disse fund mistænkte man en benign tumor i den indre kantus, som f.eks. talgkirtelhyperplasi. For at afhjælpe patientens symptomer blev der foretaget en fuldstændig resektion af denne læsion 2 uger efter det første besøg. Operationen blev foretaget under topisk instillation af 0,4 % oxybuprocaine hydrochlorid oftalmisk opløsning (Benoxi®l; Santen pharmaceutical Co. Ltd, Osaka, Japan) og lokalbedøvelse ved injektion af 1 % lidocain (Xylocaine®; Aspen Japan, Tokyo, Japan) i den bulbære konjunktiva langs læsionens omkreds. Tumoren opstod fra bindevævet ved tårehinden, men involverede ikke øjenlåget eller punctum. Ved fuldstændig resektion af tumoren, herunder et område, der syntes at indeholde talgkirtlerne i tårekarunklen, blev ikke kun de hvidlige talgkirtler fjernet, men også selve karunklen. Defekten blev lukket med en enkelt sutur gennem det bulbære konjunktivale epithel ved hjælp af 8-0 Polysorb™ tråd (Covidien, NY, USA). Der var ingen adhæsioner mellem tumoren og det omgivende væv. Patientens symptomer, herunder en fremmedlegemsfornemmelse og okulært ubehag, aftog gradvist efter operationen.

Histopatologiske fund

Den resecerede tumor blev underkastet en histopatologisk undersøgelse efter farvning med H&E (Figur 2). I bunden af tumoren blev der observeret talgkirtelhyperplasi med inddragelse af adipocytter, og der var moderat inflammatorisk celleinfiltration. Den apikale del af tumoren lignede et konjunktivalt papillom, og der blev set papillær proliferation af epitelet, selv om overfladen var glat. Tumorparenkymet bestod af en stilkformet masse dannet af stærkt vaskulært fibrøst bindevæv, og grænsen mellem læsionen og epitelet var tydelig.

Figur 2 Histopatologiske fund ved farvning med H&E. Notes: (A) Udseende af papillom- og talgkirtelhyperplasiområderne. Den apikale del af tumoren lignede et konjunktivalt papillom, og der blev set papillær proliferation af epitelet (*). Ved bunden af tumoren blev der observeret talgkirtelhyperplasi. Streg = 1 mm. (B) Billede med høj forstørrelse af området med talgkirtelhyperplasi. Talgkirtelhyperplasi blev observeret med inddragelse af adipocytter med moderat inflammatorisk celleinfiltration (☆). Bar=400 µm.

Analyse af HPV i den papillomatøse komponent

For at undersøge en eventuel HPV-infektion har vi anvendt genotypingsproceduren, der muliggør samtidig påvisning af 16 genitale HPV-typer med høj og lav risiko ved multiplex PCR i et enkelt reaktionsrør, analyseret af GeneticLab Co., Ltd. (Sapporo, Japan). Den apikale del af tumoren med papillomlignende træk blev underkastet in situ-hybridisering ved hjælp af en HPV-DNA-sonde9 . Testen var rettet mod HPV-typerne -6, -11, -16, -18, -30, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59 og -66, hvoraf kun HPV-51 blev påvist (figur 3).

Figur 3 Resultat af in situ-hybridisering for HPV-positivitet. Notes: HPV-51 blev påvist i den apikale del (trekant). IS: Aminolevulinat deltasynthase 1 blev amplificeret ved multiplex-PCR. ES til multiplex-PCR: DNA-fragmenter afledt af Brevundimonas diminuta klonet til plasmidet pCRII-TOPO (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, USA) blev tilsat til PCR-blandingerne sammen med eksterne plasmidspecifikke primere. HPV-35 var ubetydelig (*). Abkortninger: ES, ekstern positiv standard; HPV, humant papillomavirus; IS, intern positiv standard..

Klinisk forløb

Der har ikke været noget recidiv af tumoren op til 2.5 år postoperativt (Figur 4).

Figur 4 Klinisk udseende efter resektion af tumoren. Noter: Der har ikke været noget recidiv af tumoren op til 3 år postoperativt.

Der blev indhentet skriftligt samtykke fra patienten til offentliggørelse af oplysninger om tilfælde og billeder.

Diskussion

Den rolle, som tårekarunklen spiller, er ikke fuldt ud forstået. Da den indeholder rigeligt med talgkirtler og har hårsække, er både en sekretorisk funktion og fjernelse af fremmedlegemer fra øjet blevet foreslået som mulige roller. Hos mennesker ligger den semilunære fold af den bulbære conjunctiva tættere på øjeæblet end tårehinden. Det er blevet foreslået, at den semilunære fold er det rudimentære menneskelige organ, der svarer til den niktitterende membran. De fleste primater har en semilunær fold, mens mange andre dyrearter har en niktitating membran ved øjets indre kanthus. Niktitating membranen omtales undertiden som det tredje øjenlåg og er angiveligt ansvarlig for at beskytte øjenæblets overflade og fjerne fremmedlegemer. Blandt pattedyrene har gnavere og kødædere en Harderiansk kirtel, som er en talgkirtel, der er placeret i øjenhulen bag niktitmembranen, men denne kirtel findes kun hos nogle primater.10 Den Harderianske kirtel er den eneste kirtel, der udskiller lipider via exocytose. Dens funktioner varierer formentlig blandt pattedyr, f.eks. at den beskytter øjets overflade hos vandlevende pattedyr eller fungerer som talgkirtel eller tiltrækningskirtel hos gnavere og lagomorfer.11 Nogle forfattere har foreslået, at den lacrimale carunkel er den menneskelige rest af Harder-kirtlen, baseret på både anatomiske og histologiske overvejelser.

Den lacrimale carunkel er blevet foreslået at udvise karakteristika af både slimhinde og hud, og den indeholder talgkirtler og accessoriske lacrimalkirtler. Som med tumorer andre steder er det meget vigtigt at skelne mellem benigne og maligne tumorer i lacrimal caruncle på grund af forskellen i prognosen. Adenokarcinom er den mest almindelige maligne tumor i tårehinden. Makroskopisk set har adenokarcinom en uregelmæssig overflade og et plettet udseende med en gul til gullig-hvid farve. Tumoren hos den nuværende patient havde følgende makroskopiske træk: 1) oprindelse fra tårekarunklen, 2) glat hvidlig overflade med et stribet mønster og 3) en “navellignende struktur”, som sandsynligvis var en talgkirtelkanal.6,12 Disse fund var alle kendetegnende for talgkirtelhyperplasi. Især en omhyggelig undersøgelse af bagsiden af tumoren førte til påvisning af den navellignende struktur, hvilket bidrog til at udelukke muligheden af en malignitet, der ville forstyrre sådanne strukturer, og det tydede stærkt på en diagnose af talgkirtelhyperplasi. Den efterfølgende histopatologiske undersøgelse viste faktisk hyperplasi af talgkirtler med adipocytter og infiltration af inflammatoriske celler, hvilket bekræftede diagnosen talgkirtelhyperplasi. Et adenokarcinom ville have vist kerneforstørrelse, voluminøse fedtvakuoler og dedifferentiering, i modsætning til de nuværende fund.

Det er også vigtigt at vurdere tumorens egenskaber, når den gribes med en tang under operationen. Hvis læsionen er et adenokarcinom, vil den være hæmoragisk, og prolaps af små granulære tumorer er almindeligt observeret. I modsætning hertil var den foreliggende tumor fast og kunne let gribes, selv med en tandløs pincet. Sådanne fund er kendetegnende for godartede tumorer, især talgkirtelhyperplasi. Kort sagt var alle fund i det foreliggende tilfælde i overensstemmelse med en benign tumor, herunder det præoperative makroskopiske udseende, de histopatologiske træk og de operative fund.

I henhold til Luthra et al6 er nevus den mest almindelige tumor i tårekarunklen, efterfulgt af papillom og talgkirtelhyperplasi. Hos den nuværende patient med talgkirtelhyperplasi havde den apikale del af tumoren det makroskopiske udseende af et papillom, og HPV-51 blev påvist ved in situ-hybridisering. Konjunktivale papillomer er generelt kendt for at være relateret til HPV-6, -11, -16 og -18.11 Galor et al13 påviste imidlertid for nylig HPV-51 i 2 ud af 27 konjunktivale papillomer, hvilket tyder på, at denne subtype også forårsager sådanne papillomer. På baggrund af disse rapporter ser det ud til, at den papillomatøse komponent i vores patients læsion kan være forårsaget af HPV-51-infektion, men involvering af HPV-51 i udviklingen af talgkirtelhyperplasi er uklar. Der har ikke tidligere været rapporteret om talgkirtelhyperplasi kombineret med et papillom, og dette er den første case report. Sammenhængen mellem de to læsioner og deres indflydelse på hinanden er ukendt. Pladecellepapillom er en godartet pladeepitheltumor, der stammer fra epithelier i den nedre fornix, limbus, karunkel og palpebralregionerne. Papillom er en af de mest almindelige benigne tumorer i carunkulære læsioner, og der er en stærk sammenhæng mellem HPV. På den anden side er talgkirtelhyperplasi karakteriseret ved hyperplastiske lobler med en enkelt kanal omgivet af normale celler. Der er undertiden rapporteret om en familiehistorie,7 men ingen rapport med HPV-infektioner. Da oprindelsen af disse to tumorer generelt var forskellig, syntes det at være et tilfælde i det foreliggende tilfælde.

Det er også uklart, om talgkirtelhyperplasien eller papillomet udviklede sig først. Der blev ikke observeret nogen abnormiteter i det andet øje, og ingen af disse tumorer blev påvist andre steder. På nuværende tidspunkt har der ikke været noget tilbagefald efter postoperativ opfølgning i 3 år, men vi har planer om at fortsætte med at overvåge patienten på lang sigt. Selv om lacrimal caruncle mangler efter resektion af tumoren, har patienten ikke udviklet nogen abnormiteter såsom overdreven tåreflod eller tørre øjne, og resultatet er tilfredsstillende.

Konklusion

Dette er muligvis den første rapport om sammenfald af talgkirtelhyperplasi og papillom. HPV-51 blev påvist i den apikale del ved in situ-hybridisering, selv om sammenhængen mellem disse to læsioner var uklar.

Oplysning

Forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter i dette arbejde.

		Shields JA. Karunkulære tumorer. In: Shields JA, Shields CL, editors. Eyelid, Conjunctival, and Orbital Tumors (Øjenlåg, konjunktival og orbital tumorer): Atlas and Textbook. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2008:396-403.
		Toshida H, Nakayasu K, Okisaka S, Kanai A. Incidence of tumors and tumor-like lesions in the conjunctiva and cornea. J Jpn Ophthalmol Soc. 1995;99:186-189.
			Shields CL, Shields JA, White D, Augsburger JJ. Typer og hyppighed af læsioner i karunklen. Am J Ophthalmol. 1986;102:771-778.
		Santos A, Gómez-Leal A. Læsioner i den tåreformede carunkel. Clinicopathologic features. Ophthalmology. 1994;101:943-949.
			Font RL, Croxatto JO, Rao NA. Tumor i bindehinde og karunkel. In: Silverberg SG, editor. Atlas of Tumor Pathology. Series 4. Tumorer i konjunktiva og karunkel. Washington, DC: AFIP, ARP; 2006:1-40.
			Luthra CL, Doxanas MT, Green WR. Læsioner i karunklen: en klinisk-histopatologisk undersøgelse. Surv Ophthalmol. 1978;23:183-195.
		Levy J, Ilsar M, Deckel Y, Maly A, Pe’er J. Lesions of the caruncle: a description of 42 cases and a review of the literature. Eye (Lond). 2009;23:1004-1018.
		Toshida H, Mamada N, Fujimaki T, et al. Incidens af benigne og maligne øjenlågstumorer i Japan. Int J Ophthalmic Pathol. 2012;1.
		Nishiwaki M, Yamamoto T, Tone S, et al. Genotyping af humane papillomavirus ved en ny et-trins typningsmetode med multiplex PCR og kliniske anvendelser. J Clin Microbiol. 2008;46;46:1161-1168.
		Sakai T. The mammalian Harderian gland: morphology, biochemistry, function and phylogeny. Arch Histol Jap. 1981;44:299-333.
			Shields CL, Shields JA. Tumorer i bindehinde og hornhinde. Surv Ophthalmol. 2004;49:3-24.
		Allaire GS, Corriveau C, Laflamme P, Roy D. Sebaceous carcinoma and hyperplasia of the caruncle. En klinisk-patologisk rapport. Can J Ophthalmol. 1994;29:288-290.
		Galor A, Garg N, Nanji A, et al. Human papillomavirusinfektion forudsiger ikke respons på interferonbehandling ved squamøs neoplasi på øjenoverfladen. Ophthalmology. 2015;122;122:2210-2215.
		Etiske retningslinjer for medicinsk og sundhedsvidenskabelig forskning, der involverer mennesker. . Ministeriet for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi; Ministeriet for sundhed, arbejde og velfærd; Japan. Tilgængelig fra: http://www.lifescience.mext.go.jp/files/pdf/n1500_01.pdf. Tilgået den 4. januar 2018.