Autoimmun polyendokrinopati-kandidiasis-ectodermal dystrofi (APECED) er en autoimmun endokrinopati med et alvorligt og uforudsigeligt forløb. APECED’s indvirkning på dødeligheden er ikke blevet fastlagt.

At vurdere den samlede og årsagsspecifikke dødelighed hos patienter med APECED.

En opfølgningsundersøgelse af finske patienter med APECED fra 1971 til 2018. Dødsårsager og dødsdatoer blev indsamlet fra finske registre.

SMSR for alle årsager, herunder ulykker, var 8,5 (95% CI, 5,7-12; P < 0,001). SMR for alle sygdomme var 11 (95 % CI, 7,2-16; P < 0,001) og for ulykker, 7,2 (95 % CI, 2,0-18; P < 0,05). Der blev ikke rapporteret om dødsfald som følge af selvmord. Ulykkerne blev klassificeret som faldulykker, vandtransportulykker og forgiftningsulykker (ikke alkohol).

Den højeste relative stigning i dødeligheden blev fundet i de yngste aldersgrupper < 45 år (tabel 2). Der blev fundet signifikant øgede SMR’er i alle aldersgrupper for den samlede dødelighed og for sygdomsrelateret dødelighed.

Sygdomsspecifik dødelighed

De årsagsspecifikke SMR’er, fordelt på køn, er angivet i tabel 3. SMR’erne for endokrine og metaboliske sygdomme bortset fra diabetes (570; 95 % CI, 270-1000) og for oral og esophageal malignitet (170; 95 % CI, 68-360) var signifikant forhøjet (tabel 3). Der blev ikke rapporteret om dødsfald som følge af diabetes. SMR’erne for infektioner (36; 95 % CI, 6,4-110, et dødsfald hos hvert køn) og for sygdomme i fordøjelsessystemet (37; 95 % CI, 4,5-130; 2 dødsfald hos mænd) var forhøjede. I henhold til ICD-klassifikation skyldtes 1 dødsfald i kategorien sygdomme i fordøjelsessystemet hepatitis og det andet inguinalbrok, som førte til aspiration efter operation. På grund af upræcise skøn var vi ikke i stand til at vurdere, om dødeligheden som følge af sygdomme i kredsløbssystemet og neurologiske sygdomme var anderledes i APECED-kohorten end i den generelle befolkning. SMR for alkoholrelaterede dødsfald var signifikant forøget (8,0; 95 % CI, 1,7-23).

Diskussion

Denne prospektive kohorteundersøgelse rapporterer den første systematiske analyse af dødelighed og dødsårsager i APECED. I denne undersøgelse af 91 patienter med APECED viser vi, at både den samlede dødelighed og dødeligheden for flere sygdomsrelaterede årsager var signifikant forhøjet. Vi fandt også en signifikant stigning i dødeligheden som følge af infektioner, alkoholrelaterede årsager og ulykker. Vi fandt den højeste relative stigning i dødeligheden hos børn og unge voksne, og de fleste dødsfald skete før 45-årsalderen.

De fleste af årsagerne til patienternes dødsfald synes at være relateret til APECED. Vi fandt de højeste dødelighedsrater og det højeste antal dødsfald i endokrine sygdomme hos både kvindelige og mandlige patienter. Dette resultat er kongruent med de tidligere undersøgelser, der har rapporteret om adskillige dødsfald på grund af endokrine årsager, såsom hypokalcemisk og binyrebarkekrise (7, 12, 14). Dødeligheden som følge af orale og esophageale maligniteter var også stærkt forøget. Tidligere undersøgelser har vist en øget risiko for orale maligniteter hos patienter med APECED. Ændret T-cellefunktion og oral candidiasis er rapporteret som sandsynlige faktorer, der øger risikoen for pladecellekarcinomer (15, 19). Vi fandt også øget dødelighed som følge af sygdomme i fordøjelsessystemet, baseret på dødsfald hos mandlige patienter med APECED. En patient i denne kategori var død af hepatitis, som også tidligere er blevet rapporteret som en dødsårsag i APECED (7, 12, 14). Vores resultater bekræfter observationer i tidligere sagsserier, der rapporterer om et højt antal dødsfald på grund af sygdomsrelaterede årsager.

Væsentligt er, at vores data også for første gang viser øget dødelighed på grund af infektioner hos patienter med APECED. Der er få tidligere undersøgelser, der beskriver patienter med alvorlige infektioner og rapporterer om dødsfald som følge af infektioner som f.eks. bakterielle septicæmier af forskellige arter, lungebetændelse, mæslinger og influenza A (7, 12, 14, 20-22). Det er blevet antaget, at anticytokinautoantistoffer, der blev fundet hos de fleste af patienterne, og aspleni kan spille en rolle i prædisponeringen for alvorlige infektioner (23, 24). Øget dødelighed som følge af infektioner er imidlertid ikke tidligere blevet rapporteret. Vores observation har betydelige kliniske implikationer og berettiger til yderligere forskning.

Dødeligheden som følge af alkoholrelaterede dødsfald og ulykker var også øget hos patienterne sammenlignet med den generelle befolkning. Årsagen til den øgede risiko for dødsulykker er ikke klar. De 54 kategorier af dødsårsager omfatter selvmord som en særskilt kategori, men der blev ikke rapporteret om selvmord. Da patienterne har en høj risiko for alkoholrelaterede dødsfald, synes den øgede dødelighed at være påvirket af sociale og mentale faktorer ud over den kliniske sygdom. Ud over de kliniske sygdomsmanifestationer har psykosociale faktorer også stor indflydelse på dødeligheden, da mange patienter lider af depression og håbløshed (9).

Vores undersøgelse viser, at dødeligheden hos patienter med APECED var øget allerede i en tidlig alder og var tilsvarende øget i alle aldersgrupper. På grund af det lille antal tilfælde var vi ikke i stand til at vurdere, om dødeligheden var påvirket af sygdommens sværhedsgrad. I tidligere undersøgelser er PAI blevet associeret med øget dødelighed, der tilskrives maligniteter, hjerte-kar-sygdomme og infektioner (26, 27). Derimod er der ikke fundet nogen klar stigning i dødeligheden hos patienter med hypoparathyroidisme (28).

Det lave antal patienter begrænser analysernes styrke. Kohorten bestod af 91 patienter, hvoraf 29 var døde ved udgangen af 2018. Alligevel er den finske kohorte en af de største kohorter af patienter med APECED, med en lang opfølgning. Takket være de unikke personlige identitetskoder, som alle indbyggere i Finland har fået tildelt siden 1967, og det komplette befolkningsregistreringssystem er registerforbindelserne nøjagtige, og der er ingen tab i forbindelse med opfølgningen (29). Selv om der er potentielle fejlkilder i forbindelse med registrering af dødsårsager, er de finske dødsårsager ifølge valideringsundersøgelser blevet fundet egnede til at tjene som referencedata i SMR-statistikker (30). Da de observerede og forventede dødsfald er baseret på det samme register, er det ikke sandsynligt, at eventuelle unøjagtigheder i kodningen vil påvirke SMR-estimaterne.

Sammenfattende viser vores undersøgelse, at den samlede dødelighed og dødeligheden af APECED-relaterede årsager i alle aldre er signifikant forøget sammenlignet med den finske befolkning. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser, der har rapporteret om dødsfald som følge af sygdommens kliniske manifestationer. Desuden tyder vores resultater på øget dødelighed på grund af tidligere ikke-rapporterede årsager som f.eks. infektioner. Disse resultater understreger vigtigheden af omhyggelig overvågning af patienterne, med særlig fokus på endokrine manifestationer, udvikling af orale neoplasmer, infektioner og psykosociale faktorer.

Afkortninger

Afkortninger
• AER

  absolut overrisiko

• APECED

  autoimmun polyendokrinopati-candidiasis-ektodermal dystrofi

• CMC

  kronisk mucokutan candidiasis

• HP

  hypoparathyroidisme

• PAI

  primativ binyrebarkinsufficiens

• SMR

  standardiseret dødelighedskvotient

Anerkendelser

Vi anerkender forskningssygeplejerske Nea Bomans arbejde.

Finansiel støtte: Dette arbejde blev støttet af tilskud fra Pediatric Research Center, Helsinki University Hospital; The Finnish Foundation for Pediatric Research; The Finnish Medical Foundation; Academy of Finland; Sigrid Jusélius Foundation; Folkhälsan Research Foundation; Novo Nordisk Foundation; Swedish Childhood Cancer Foundation.

Tilbage til oplysninger

Oplysningsresumé: Forfatterne har intet at oplyse.

Datadisponibilitet: Forfatterne har ingen oplysninger at oplyse.

Datadisponibilitet: Vi har ingen oplysninger at oplyse: Der gælder begrænsninger for tilgængeligheden af data genereret eller analyseret under denne undersøgelse for at bevare patienternes fortrolighed. Den korresponderende forfatter vil på anmodning give detaljerede oplysninger om begrænsningerne og eventuelle betingelser, hvorunder der kan gives adgang til visse data.