Petrolatum og lovgivningsmæssige krav

Petrolatum har eksisteret siden 1872.1 De mere almindelige navne for dette materiale er vaseline eller Vaseline® (et registreret varemærke tilhørende Unilever). Det har udviklet sig fra et relativt urent voksagtigt stof til det højt raffinerede produkt, som vi kender i dag.

Petrolatum anvendes i hundredvis af forskellige anvendelser, der spænder fra skocreme til dielektriske smøremidler til lægemidler og kosmetik. Denne artikel omhandler brugen af højraffineret petrolatum i fødevarer, lægemidler og kosmetik.2 Vi vil diskutere den amerikanske Food and Drug Administration (FDA)’s krav og FDA-testen for polynukleære aromatiske kulbrinter (PNA’er). Vi vil også diskutere brugen af petrolatum i lægemidler og de forpligtelser, som producenterne har, når de sælger petrolatum på lægemiddelmarkedet. Endelig vil vi forklare EU’s (EU) direktiv om farlige stoffer, og hvorfor petrolatum er på en liste over kræftfremkaldende stoffer.

Hvad er petrolatum?

Dette spørgsmål bliver ikke stillet ud fra et teknisk synspunkt, men snarere ud fra et lovgivningsmæssigt perspektiv. Petrolatum med CAS-nummer 8009-03-8 har følgende definition.

En kompleks kombination af carbonhydrider, der opnås som et halvfast stof ved afvoksning af
paraffinrester af olie. Den består overvejende af mættede krystallinske og
flydende carbonhydrider med kulstoftal overvejende større end C25.

Dette er den beskrivelse, man får, hvis man indtaster nummer 8009-03-8 på forskellige websteder, herunder EPA’s Toxic Substances Control Act (TSCA) Inventory. Det vigtige ved denne definition er, hvad den ikke siger om petrolatum. Den indeholder ingen oplysninger om forarbejdning, og vigtigere endnu, den indeholder ingen kriterier for renhed. Derfor gælder dette CAS-nummer for uraffinerede, tunge, voksagtige materialer såvel som for højt raffinerede produkter, der opfylder standarderne i United States Pharmacopeia (USP)3 og FDA. Der findes andre CAS-numre for petrolatum, som giver en kort beskrivelse af forarbejdningen. Ingen af dem angiver dog nogen form for renhedskriterier for petrolatum. Disse andre CAS-numre er heller ikke opført på TSCA-fortegnelsen.

Fremstilling og specifikationer

Komponenterne til petrolatum kommer fra raffinaderier af paraffinholdige smøreolier. Petrolatum kan betragtes som en kombination af mineralolie og petroleumsvoks. Udskillelsen af voksbestanddelene fra olien omfatter afvoksning med opløsningsmiddel og filtrering af voksen fra en opløsningsmiddel-olieopslæmning ved lave temperaturer. De bedste petrolatumkomponenter kommer imidlertid fra voksagtige olier, hvor den mikrokrystallinske voks ikke er blevet adskilt fra olien. Denne “naturlige petrolatum” har en langt bedre evne til at holde olie- og voksbestanddelene sammen og udviser derfor mindre olieafsmitning eller synerese over tid. Dermed ikke sagt, at der ikke er tilsat mineralolier eller voks til petrolatummet. De kan være tilsat for at fremstille specifikke petrolatumkvaliteter med lidt forskellige fysiske egenskaber.

Rensningsprocessen til fremstilling af petrolatum omfatter normalt hydrogenering og/eller adsorption. Hydreringsreaktionen udføres på en katalysator ved høj temperatur og højt tryk. Denne proces mætter mange af de aromatiske forbindelser og fjerner polære kulbrinter som f.eks. dem, der indeholder svovl, nitrogen eller ilt. Adsorptionsprocessen udføres ved at lade den smeltede flydende petrolatum passere over et absorberende stof som f.eks. ler eller bauxit. Produktet efter absorptionsprocessen har et lavere indhold af aromatiske stoffer og et lavere indhold af polære kulbrinter. Som ved hydrogenering er den resulterende petrolatum meget lysere i farven end udgangsmaterialet. Det vigtigste er, at petrolatum, der stammer fra disse processer, består FDA’s renhedstest, der begrænser indholdet af polynukleære aromatiske kulbrinter.

Fysiske egenskabsspecifikationer

Hvis de har fremstillet en renset basispetrolatum, kan producenterne derefter arbejde med denne base for at skabe forskellige kvaliteter, der opfylder specifikke krav. USP fastsætter f.eks. et interval for konsistens og smeltepunkt samt en maksimal farve i de to monografier for petrolatum, White Petrolatum USP og Petrolatum USP. Den grundlæggende forskel mellem disse kategorier er den maksimale farve. White Petrolatum USP kan have en vis gul farve, men Petrolatum USP har en bestemt gul farve.

Den europæiske farmakopé (EP) bruger ikke betegnelsen petrolatum, men den har hvid blød paraffin, der svarer til White Petrolatum USP, og gul blød paraffin, der svarer til Petrolatum USP. De fysiske test i disse EP-monografier har lidt andre metoder og intervaller end dem i USP-monografierne for petrolatum. Lignende test findes også i den japanske farmakopé og Food Chemical Codex (FCC).

Renhedsspecifikationer

Den vigtigste renhedstest for petrolatum er den analytiske procedure for PNA’er. Visse kondenserede polynukleære aromatiske forbindelser har vist sig at være kræftfremkaldende hos dyr og mennesker. I midten af 1960’erne iværksatte FDA og andre omfattende forskningsprogrammer for at udvikle en metode, der begrænsede PNA-indholdet i petrolatum og petroleum voks. Kulminationen af dette arbejde førte til den test, der i dag findes i CFR under petroleumvoks, 21 CFR 172.886(b).

Baseret på genvinding af model-PNA’er, der er tilsat petroleumvoks-prøver, anslog Howard et al. at de samlede PNA’er “ville være i størrelsesordenen 0,6 ppm (eksklusive chrysener og triphenylen)”.”4 Da absorbansmaksima for petrolatum i 21 CFR 172.880 (se tabel 1) er lidt højere end for voks, er de samlede PNA’er i petrolatum omkring 1 ppm, hvis absorbanserne er tæt på maksimumværdierne.

Tabel 1
Petrolatum Listings in
Code of Federal Regulations

21 CFR 172.880 (Direct Addition to Food)
UV-grænser:
280 – 289 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,25 max
290 – 299 nm: 0,20 max
300 – 359 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,14 max
360 – 400 nm: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Fødevarekontakt)
UV-grænser: 0,04 max

21 CFR 178.3700 (Fødevarekontakt)
Samme som ovenfor

21 CFR 573.720 (Animal Feed)
UV-grænser: Samme som ovenfor

21 CFR 573.720 (Animal Feed)
UV-grænser: Samme som ovenfor

I denne procedure ekstraheres PNA’er i en blanding af dimethylsulfoxid og fosforsyre. Efter adskillige vaske måles de koncentrerede PNA’er ved UV-absorption i isooctan. Dette er den primære metode til analyse af det samlede antal PNA’er som beskrevet i 21 CFR 172.886(b). Hvis absorbanserne på dette tidspunkt i proceduren er under de grænser, der er fastsat i 21 CFR 172.880, anses prøven for at være “bestået”. Det skal påpeges, at den 5. udgave af FCC, der trådte i kraft den 1. januar 2004, henviser til samme renhedskrav for petrolatum.5 Hvis prøven ikke består på dette punkt, tillader 21 CFR 172.886(b) (i den sekundære del af metoden) yderligere “oprydning” for at fjerne interfererende forbindelser. Da denne valgfrie del af proceduren indebærer mange manipulationer, kan det være vanskeligt at opnå pålidelige resultater. Det er branchens praksis kun at køre den primære del af proceduren. Hvis prøven ikke består, er der behov for yderligere behandling i stedet for yderligere testning. Ved kun at anvende den primære del af proceduren opnås en sikkerhedsmargin ved at begrænse det samlede antal PNA’er i produktet. Man undgår også at blive udsat for benzen, som anvendes i den sekundære del af testen, men ikke i den primære del. Benzen er kendt for at forårsage leukæmi hos mennesker, så brugen heraf i rutinemæssige laboratorieprocedurer undgås så vidt muligt.

Pharmaceutiske anvendelser

Vi vil nu vende vores opmærksomhed mod anvendelsen af petrolatum i lægemiddelprodukter. Dette er primært begrænset til topiske anvendelser på huden eller visse slimhinder. Først skal vi skelne mellem kosmetiske og farmaceutiske anvendelser. Den væsentligste forskel er, at lægemiddelprodukter har et aktivt stof, og at der kan fremsættes visse påstande om effektivitet baseret på dette aktive stof. Kosmetik kan ændre udseendet, men må ikke have nogen fysiologisk virkning på huden.

Når petrolatum anvendes i lægemiddelprodukter kan det enten være et aktivt stof eller et hjælpestof. Et hjælpestof er den ikke-aktive bestanddel i formuleringen. Det kan også omtales som “bærer” eller “vehikel” for den aktive bestanddel, da det kan udgøre 95 % eller mere af den samlede formulering. Men petrolatum kan også betragtes som den aktive ingrediens i håndkøbsmedicin (OTC). Petrolatum blev sammen med andre ingredienser opført af FDA i en publikation fra 1983 i Federal Register kaldet Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Dette gjorde det muligt for enhver formulering, der indeholder 30 % til 100 % petrolatum, at gøre anprisningen af et hudbeskyttende middel på etiketten. Sådanne produkter er håndkøbslægemidler og er derfor reguleret af FDA som lægemidler. I juni 2003 offentliggjorde FDA “Final Rule” i Federal Register7 , som opregnede petrolatum som et hudbeskyttelsesmiddel, så længe koncentrationen lå i intervallet 30 % til 100 %. CFR vil blive opdateret i juni 2004.

Eksempler på lægemidler, hvor petrolatum er den aktive bestanddel, kan findes i ethvert apotek. Krukker med vaseline vil normalt vise på etiketten: Aktiv bestanddel: Aktivt indhold: Hvid petrolatum USP. Det samme sprog kan f.eks. findes på præparater mod bleudslæt og i salver til brug mod hæmorider.

FDA-krav til lægemiddelproducenter

Lægemidler, både receptpligtige og håndkøbslægemidler, er underlagt nøje regulering af FDA. De er bestemt reguleret på det sted, hvor det endelige lægemiddel er formuleret og pakket. Men de er også reguleret på det sted, hvor lægemidlet i løs vægt fremstilles. Det betyder, at producenter af petrolatum, der hævder, at deres produkter er USP-produkter, har visse forpligtelser. Deres produktionssteder skal følge gældende god fremstillingspraksis (cGMP) som beskrevet i 21 CFR 211. En delvis liste over kravene er vist i nedenstående tabel. Produktionsstedet skal også registreres hos FDA ved hjælp af formular 2656, og formularen skal sendes til FDA hvert år, også selv om der ikke er nogen ændringer, der skal indberettes. De produkter, der anvendes som lægemidler, skal også være opført på en FDA-formular (Form 2657), som gør det muligt for FDA at følge deres status.

Tabel 2
Partiel liste over cGMP-krav

Personaleuddannelse
Instrumentkalibreringer
Instrumentkalibreringer
Batch Records
Mærkekontrol
Reserveprøver
Dokumentation af procedurer
Stabilitetstest
Audits

Da produktionsstedet er registreret hos FDA, bliver det genstand for uanmeldte inspektioner fra agenturet. Kunder, der bruger petrolatum i lægemidler, vil også auditere petrolatumproducenter. Disse revisioner foretages for at kontrollere, at petrolatum fremstilles i henhold til cGMP. Ikke alene er disse kundekontroller hyppigere end FDA-kontrollerne, men de omfatter også ofte et hold af inspektører, der kan tilbringe op til to dage på et anlæg. I realiteten er kundeaudits af lægemidler surrogater for en FDA-inspektion, da kunden skal opretholde sine egne certificeringer.

Selv om et anlæg, der overholder de gældende ISO-standarder, ville have en god start på at opfylde cGMP-kravene, er ISO-standarderne kun fundamentet. ISO-standarderne kræver, at anlæggene har skriftlige procedurer og kræver, at de følges. Med cGMP skal anlæggene vise, at der er indført procedurer, som kan forhindre, at der opstår problemer. Formålet med cGMP er at sikre, at lægemidler er sikre og effektive for mennesker og dyr. Det er ikke nok, at bulkmedicinen opfylder standarderne i USP og FDA. Behandling, testning, emballering osv. er lige så vigtige som specifikationerne.

Sektion 501 (a) (2) (B) i Federal Food, Drug and Cosmetic Act fastsætter, at et lægemiddel anses for at være forfalsket, hvis produktet ikke er fremstillet i overensstemmelse med cGMP. Der er hyppige rapporter i medierne om store og små lægemiddelvirksomheders manglende overholdelse, som har kostet disse virksomheder millioner af dollars i bøder og tilbagekaldelser.

Nyere lovgivningsmæssig aktivitet

I løbet af det seneste årti er mineralolier og mineralolievokser blevet undersøgt nærmere af tilsynsmyndighederne, især i Europa. Petrolatum er indblandet, fordi det kan betragtes som en kombination af mineralolie og voks. Der blev udtrykt bekymring, fordi det blev påvist, at meget små dele af kulbrinterne blev absorberet af en bestemt rottestamme, Fisher 344, under fodringsundersøgelser. Kulbrinterne ophobede sig i lever og mesenteriale lymfeknuder hos Fisher-rotterne og resulterede i den normale immunreaktion, som ethvert fremmedlegeme ville forårsage. Der blev fundet absorption hos andre dyr, men ikke i samme omfang som hos Fisher-rotten. Alle dyrene var i stand til at fjerne olien fra deres system med tiden, når den blev fjernet fra deres foder.

Efter gennemgang af disse data har FDA’s tilsynsmyndigheder ikke ændret fødevarestatus for petrolatum eller for petroleumsvoks og mineralolie. De europæiske tilsynsmyndigheder har begrænset kontakten med fødevarer for mineralolier og voks og dermed også for petrolatum.8 Mikrokrystallinsk voks og mineralolier med høj viskositet, de to vigtigste bestanddele af petrolatum, blev af JECFA9 (Den Fælles Ekspertkomité under Verdenssundhedsorganisationen og FN’s Levnedsmiddel- og Landbrugsorganisation) og af Den Europæiske Unions (EU) Videnskabelige Komité for Levnedsmidler vurderet til at have den mindste effekt på dyrene.10 Disse synspunkter afspejles i nye bestemmelser med højere tilladte daglige indtag (ADI) for mineralolier med høj molekylvægt og mikrokrystallinsk voks. Det er vigtigt at påpege, at der efter mange års dyrefoderundersøgelser ikke er noget bevis for, at disse materialer er blevet betegnet som kræftfremkaldende. En gennemgang af dette arbejde blev fremlagt på NPRA-mødet i Houston i 2002.11

EU og direktivet om farlige stoffer

Det sidste emne, der skal drøftes, stammer fra Den Europæiske Union i 1976. Direktiv 76/769/EØF12 indeholdt en mekanisme til sporing af kommercielle kemikalier, der anvendes i EF. Dets formål svarer til TSCA, som i USA administreres af EPA. Dette direktiv begrænser markedsføring og anvendelse af visse farlige stoffer og præparater.

Direktivet om farlige stoffer indeholder forskellige lister over kemikalier, men den liste, der er mest relevant for os, er den såkaldte CMR-liste. Det er en konsolideret liste over stoffer, der anses for at være kræftfremkaldende, mutagene eller reproduktionstoksiske. En underafdeling af listen, kategori 2 kræftfremkaldende stoffer, omfatter syv poster for petrolatum. En af dem er for oxideret petrolatum, fem andre beskriver forskellige forarbejdningsmetoder til fremstilling af petrolatum, og en af dem er den beskrivelse og det CAS-nummer, der almindeligvis anvendes i handelen. Ingen af beskrivelserne definerer specifikt renhed i form af grænser for PNA-indholdet. Vi formoder, at petrolatum blev opført på denne liste, fordi uraffinerede petrolatumprodukter kunne indeholde de PNA-forbindelser, der vides at være kræftfremkaldende.

Glædeligvis erkendte ophavsmændene til CMR-listen, at der findes raffinerede petrolatumkvaliteter, der stort set er fri for PNA’er. De har taget højde for dette med noten “N” ved siden af hver petrolatumpost. I note N står der:

Klassificeringen som kræftfremkaldende behøver ikke at gælde, hvis den fulde raffineringshistorie er kendt, og
det kan påvises, at det stof, hvoraf det er fremstillet, ikke er kræftfremkaldende.

Vi har fortolket dette således, at raffinerede petrolatums, der overholder UV-grænserne i FDA’s forordning 21 CFR 172.880, er fritaget for konsekvenserne af at være på CMR-listen. Betydningen af den FDA-test, som vi diskuterede tidligere, er nu klar. Ikke alene opfylder disse petrolatums UV-grænserne for direkte kontakt med fødevarer, men vi har også gjort testen strengere ved ikke at bruge den sekundære del af proceduren. Petrolatumproducenterne vil hellere forfine et produkt yderligere end at ty til den anden del af 21 CFR 172.886 (b) for at få et godkendt resultat.

Ud over note N er der en note L, som også er en del af CMR-listen. Selv om note L ikke optræder sammen med petrolatum-angivelserne, er den en del af CMR-listen. I note L står der:

Klassificeringen som kræftfremkaldende behøver ikke at gælde, hvis det kan påvises, at stoffet indeholder mindre end 3 % DMSO-ekstrakt som målt efter IP 346.

Alle petrolatum, der opfylder 21 CFR 172.880, vil opfylde IP 34613 med flere størrelsesordener. Men IP 346 er ikke beregnet til raffineret petrolatum. Den anvendes primært til smøreolier og voksagtige produkter som f.eks. uraffineret petrolatum. Vi har udført denne test og har fundet ud af, at selv vores råvarer (før forarbejdning) klarer den ganske let. Dette er sandsynligvis en afspejling af den omfattende brug af hydrogenering i smøreolieraffinaderier i dag.

Det er klart, at raffinerede petrolatumkvaliteter er undtaget fra CMR-listen. Ikke alene klarer de de strengeste test for PNA-indhold, men der er ingen positive data fra mennesker eller dyr, der viser, at de er kræftfremkaldende.14 Dette blev fastslået af Det Internationale Agentur for Kræftforskning (IARC)15 og for nylig for mineralolie og mikrokrystallinsk voks, som er bestanddele af petrolatum, i akutte og kroniske fodringsundersøgelser af dyr.11

EU og kosmetikdirektivet

Direktivet om farlige stoffer udgjorde tidligere ikke noget større problem for petrolatum, fordi det teknisk set ikke gjaldt for materialer, der anvendes i kosmetik- og lægemiddelindustrien. Disse områder er undtaget, fordi de er reguleret af andre agenturer i EU. En lignende undtagelse gælder teknisk set i USA under TSCA.

Men det EU-agentur, der regulerer kosmetik, har erkendt, at direktivet om farlige stoffer har til formål at begrænse befolkningens eksponering for kræftfremkaldende stoffer, og nogle kosmetiske materialer er på listen. I februar 2003 indeholdt den 7. ændring af kosmetikdirektivet16 et forbud mod brugen af de materialer, der er opført på CMR-listen, og som kan findes i kosmetiske produkter. Igen giver FDA’s test for PNA’er et solidt grundlag for at undtage raffinerede petrolatumkvaliteter fra CMR-listen, og derfor kan sådanne petrolatums anvendes i kosmetik i EU.

Og selv om vi har vist, hvorfor petrolatum er sikkert til brug i fødevarer, lægemidler og kosmetik, er det stadig et faktum, at det stadig findes på CMR-listen. Dette er vanskeligt at forklare for et produkt, der har samme navn i USP og i Code of Federal Regulations. Petrolatum er også opført i International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 som den relevante betegnelse for mærkning af kosmetiske ingredienser. Både i EU og i USA skal kosmetiske produkter angive ingredienserne på etiketten. Dette udgør et dilemma for kosmetikvirksomheder, der markedsfører kosmetik i EU. Selv om kosmetikvirksomhederne forstår, hvorfor raffineret petrolatum ikke er kræftfremkaldende, vil det være vanskeligt at forklare forbrugerne, som måske får at vide, at petrolatum i deres håndcreme også er opført som kræftfremkaldende.

Fremtidige udfordring

Den udfordring, som brugerne og producenterne af petrolatum står over for, er, hvad de skal gøre med navnet “petrolatum”. Der findes alternative navne som f.eks. “Soft Paraffin”, “Petroleum Jelly”, “Refined Petrolatum” eller “Purified Petrolatum”. Men det er ikke et simpelt spørgsmål om blot at ændre navnet. Betegnelsen petrolatum er godt forankret i fødevare-, medicinal- og kosmetikindustrien. I CFR anvendes petrolatum i titlerne på de tre forordninger, der er vist i tabel 1, og i talrige andre poster, hvor petrolatum er tilladt til specifikke anvendelser. USP har de to petrolatum-monografier, og derfor er petrolatum dokumenteret i mange lægemiddelansøgninger hos FDA. Da petrolatum er det officielle navn i INCI-ordbogen, findes petrolatum ikke kun i kosmetikfirmaers dokumenter, men er også anført på utallige kosmetikmærker.

Denne artikel har vist, at raffineret petrolatum, der opfylder de fastsatte specifikationer, er sikkert til brug i fødevarer, lægemidler og kosmetiske produkter. Det er vores udfordring at sikre, at dette budskab er højt og tydeligt, og at håndtere eventuelle ændringer i nomenklaturen, som måtte være nødvendige.

For yderligere oplysninger om Penreco Petrolatum USP gå her>

1. Chesebrough, Robert A., “Improvement in Products from Petroleum,” US Patent 127,568 June 4, 1872.
2. For en nyere gennemgang af petrolatum i kosmetik- og lægemiddelanvendelser, se Morrison, David S., “Petrolatum: A Useful Classic,” Cosmetics & Toiletries 111(1):59, 1996.
3. The United States Pharmacopeia 26 – National Formulary 21, United States Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD, 2002 “Petrolatum”, s. 1441 og “White Petrolatum”, s. 1442.
4. Howard, John W.; Haenni, Edward O.; og Joe, Frank L., Jr., “An Ultraviolet Absortion Criterion for Total Polynuclear Aromatic Hydrocarbon Content of Petroleum Waxes in Food Additive Use,” Journal of the AOAC 48(2):304-315, 1965.
5. Food Chemical Codex, 5. udgave, 1. januar 2004, 327.
6. Federal Register, 48. No.32, 15. februar 1983, 6832.
7. Federal Register, 68. nr. 107, 4. juni 2003. 33362
8. Rådets direktiv 89/109/EØF af 21. december 1988 EFT L 40 af 11.2.1989, s. 38 om materialer og genstande af plast bestemt til at komme i berøring med levnedsmidler. Senest ændret ved Kommissionens direktiv 2002/72/EF af 6. august 2002, EFT L 220 af 8.15.2002, s. 18, og berigtiget ved EUT L 39 af 13.2.2003, s. 1.
9. “Toksikologisk vurdering af visse tilsætningsstoffer og forurenende stoffer i levnedsmidler: Mineral oils (Food-Grade), Paraffin Waxes and Microcrystalline Waxes”, Food Additives Series 35, udarbejdet på det 44. møde i den fælles FAO/WHO-ekspertkomité for fødevaretilsætningsstoffer (JECFA), 1996. Genève: Verdenssundhedsorganisationen.
10. SCF (1995) “Udtalelse om mineralske og syntetiske kulbrinter” (afgivet den 22. september 1995). CS/ADD/MsAd/132-Final. Bruxelles, Europa-Kommissionen.
11. Twerdoc, Lorraine, “Food Grade White Oils and Waxes – Update on Recent Research and Regulatory Review”, NPRA 2002 Lubricants and Waxes Meeting, LW-02-130,
12. Rådets direktiv 76/769/EØF af 27. juli 1976 om begrænsning af markedsføring og anvendelse af visse farlige stoffer og præparater (EFT L 262 af 27.9.1976, s. 201). Senest ændret ved Kommissionens direktiv 2003/53/EF af 18. juni 2003 (EUT L 178 af 17.7.2003, s. 24). Se også: Rådets direktiv 67/548/EØF af 27. juni 1967 om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer (EFT 196 af 16.8.1967, s. 1). Senest ændret ved Kommissionens direktiv 2001/59/EF af 6. august 2001 EFT L 225 af 21.8.2001, s.1.
13. IP Standards for Petroleum and its Products, Institute of Petroleum, London, “Polycyclic Aromatics in Petroleum Fractions by Dimethyl Sulfoxide – Refractive Index Method”, IP 346.
14. Oser, B. L.; Oser, M.; Carson, S. og Sternberg, S. S., “Toxicologic Studies of Petrolatum in Mice and Rats,” Toxicology and Applied Pharmacology 7:382-401, 1965
15. Det Internationale Agentur for Kræftforskning. IARC Monographs on “Mineral Oils”, Vol. 33, s. 87, 1984 og Supplement 7, s. 252, 1987. Lyon, Frankrig.
16. Rådets direktiv 76/768/EØF EFT L 262 af 27.7.1976, s. 169 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om kosmetiske midler. Senest ændret ved Rådets direktiv 2003/15/EF af 27. februar 2003 EFT L 66 af 11.3.2003, s. 26.
17. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, udgivet af The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA), niende udgave, 2002.

.