Diskussion

Brug af K-vitaminantagonister som warfarin under graviditet kan medføre risiko for misdannelser hos fosteret, især hvis de indgives i første trimester. Mellem 6 og 12 svangerskabsuge kan den føtale syntese af proteiner, der er afgørende for knogle- og bruskdannelse, blive forringet af transplacental passage af warfarin, hvilket resulterer i den veldefinerede warfarin-embryopati.1 Desuden er warfarins teratogenicitet tilsyneladende dosisafhængig, idet hyppigere og mere alvorlige misdannelser forekommer, når warfarindoser på >5 mg/dag er nødvendige for at opretholde en terapeutisk protrombintid.2

Warfarinembryopati, også kendt som føtalt warfarinsyndrom eller di Sala-syndrom, er primært karakteriseret ved nasal hypoplasi og skeletanomalier, herunder korte lemmer og fingre (brachydaktyli) og stiplede epifyser.34 En systematisk gennemgang af data vedrørende graviditeter, der var antikoaguleret for moderens hjerteproteser, rapporterede, at ud af 41 levendefødte med misdannelser efter moderens warfarinisering havde 29 klassisk næsehypoplasi og epifysestikling, mens 4 havde neurologiske anomalier (hydrocephalus og indlæringsvanskeligheder), 4 havde læbe- og/eller ganespalte og yderligere 4 havde isolerede anomalier i et organsystem.5 Selv om der er rapporteret mange tilfælde af warfarinembryopati, er fosterblødning i forbindelse med moderens warfarinisering et relativt sjældent fænomen, hvis forekomst måske ikke kan forudsiges ud fra moderens INR6 .-8 Det tilfælde, vi rapporterer, er fænotypisk nyt, idet det var karakteriseret ved isoleret føtal koagulopati og blødning, hvilket sandsynligvis afspejler fortsat warfarinisering op til fødslen.

En optimal antikoagulationsregime til gravide kvinder med mekaniske hjerteklapper ville både være effektivt til forebyggelse af maternelle tromboemboliske hændelser og samtidig ikke skadeligt for fosteret under udvikling; der er dog stadig ikke opnået konsensus om et sådant regime: warfarin er forbundet med veldokumenteret embryopati og betydelige mængder fosterudslæt, mens suboptimal antikoagulation gør en person, der allerede har en øget risiko for tromboemboliske hændelser, mere modtagelig end normalt under den hyperkoagulable tilstand i graviditeten. En stor del af den tilgængelige publicerede litteratur omhandler den relative sikkerhed (for mor og foster) og effektivitet af antikoagulationsregimer under graviditet, der omfatter orale antikoagulantia (næsten udelukkende warfarin eller derivater heraf) alene, lavdosis eller justeret dosis subkutan heparin (lavmolekylært eller ufraktioneret heparin) eller en kombination af de to, ofte med warfarin, der konverteres til heparin i løbet af det vitale første trimester (og næsten universelt peripartum).

Overstående illustreres af en systematisk gennemgang af litteraturen, der blev offentliggjort i 2000, og som sammenfatter data fra 28 offentliggjorte undersøgelser (8 prospektive undersøgelser), der omfattede i alt 976 kvinder under 1234 graviditeter5 . Ud over at sammenligne de tre ovennævnte behandlinger blev der rapporteret om en yderligere “kontrolgruppe”, som ikke modtog antikoagulantia (trombocythæmmende medicin blev ikke betragtet som antikoagulantia) under graviditeten. Den samlede rate af fosterskader (spontan abort, dødfødsel og neonatal død) var 19,6 % i kontrolgruppen (ingen forskel mellem dem, der modtog trombocythæmmende midler og ingen medicin overhovedet), sammenlignet med 33,6 %, når warfarin blev anvendt alene (tilfældet i 69 % af de indberettede graviditeter) og 42,9 % med heparin anvendt isoleret under hele graviditeten. Udskiftning af warfarin med heparin ved eller før 6 ugers svangerskab reducerede antallet af fostertab til 16,3 %, en fordel, der ikke blev observeret, når heparin erstattede warfarin efter en tærskelværdi på 6 uger (35,7 % fostertab). Brug af heparin alene eller tidlig konvertering i første trimester (≤6 uger) fra warfarin til heparin forhindrede helt forekomsten af medfødte anomalier. Uden konvertering (warfarin hele tiden) opstod misdannelser hos 6,4 %, og med konvertering efter 6 uger havde 11,1 % påviselig embryopati.

Men selv om tidlig konvertering fra warfarin til heparin synes at være en overbevisende fordel for fosteret (betydeligt mindre fostertab og tilsyneladende afskaffelse af embryopati), opvejes denne fordel af den øgede risiko, som moderen udsættes for. Mere end dobbelt så mange tromboemboliske hændelser (TEE) hos moderen opstod efter konvertering fra warfarin til heparin i første trimester (3,9 % vs. 9,2 %), og brug af heparin alene resulterede i TEE i så mange som en tredjedel af graviditeterne (selv om denne gruppe var numerisk meget lille). På samme måde blev mødredødeligheden fordoblet, når warfarin blev skiftet til heparin i første trimester (henholdsvis 1,9 % og 4,2 %), og dramatisk forhøjet (15,6 %) ved brug af heparin alene.

En gennemgang af litteraturen offentliggjort i løbet af de efterfølgende 10 år (4 undersøgelser er prospektive), der omfatter 1343 graviditeter (hvoraf 62 % var antikoaguleret med warfarin alene hele tiden), beretter om en bemærkelsesværdigt lignende historie.8 Føtaltabsprocenten med warfarin alene var 32,9 %, hvilket faldt til 19,9 % ved tidlig konvertering til heparin (38,8 % med heparin alene). Tidlig konvertering til heparin i første trimester eller brug af heparin under hele graviditeten udelukkede igen warfarinrelateret embryopati, om end på bekostning af betydeligt hyppigere maternelle komplikationer: Warfarin under hele graviditeten var forbundet med en risiko på 2,9 % for moderens TEE og en forekomst på 1,1 % for moderens død; disse risici blev omtrent fordoblet efter tidlig konvertering til heparin (7.1 % og 1,7 %) og firedobledes ved udelukkende brug af heparin under hele graviditeten (henholdsvis 13,4 % og 4,7 %).

Samlet set rapporterer to systematiske litteraturgennemgange, hvoraf den ene dækker perioden før år 2000 og den anden de første 10 år af det nye årtusinde, næsten identiske resultater på trods af formodede fremskridt i proteseklapmaterialet i retning af mindre trombogeniske materialer. Selv om nogle forfattere rapporterer, at forekomsten af føtalt warfarinsyndrom hidtil er blevet overvurderet, er de i et overvældende mindretal.9 Warfarin giver den største tromboprofylaktiske fordel for mødre, men er forbundet med en betydelig forekomst af fosterskader og medfødte misdannelser. Konvertering af warfarin til heparin i den afgørende periode før 6 ugers svangerskab reducerer antallet af fosterudfald og forhindrer medfødte misdannelser, der kan tilskrives warfarin; dette sker imidlertid på bekostning af en betydelig forøgelse af moderens risiko for tromboemboliske komplikationer og død, en risiko, der øges yderligere, når heparin anvendes alene under hele graviditeten (uden fordel af reduceret fosterudfald).

Begrænsningerne i de data, der er offentliggjort indtil nu, omfatter en mangel på prospektive undersøgelser og ufuldstændige oplysninger, især vedrørende hepariniseringsformer og overvågning heraf. Nyere undersøgelser har rapporteret om tvivlsomme fordele med hensyn til negative maternelle udfald ved brug af justeret dosis heparin med lav molekylvægt, idet tilsyneladende terapeutisk antikoagulation ikke nødvendigvis giver beskyttelse mod TEE i graviditeten.1011 Der er et klart behov for yderligere veldesignede prospektive undersøgelser på dette område.

Overstående understreger det udfordrende kliniske dilemma ved antikoagulation i graviditeten og gentager, at selv med tæt overvågning og god compliance er forekomsten af negative udfald for mor og foster fortsat høj. Denne population af vordende mødre er kompleks og heterogen med mange variabler, ikke mindst klapprotesens position og type, hjertefunktion og tilstedeværelse af arytmi, hvorfor en optimeret antikoagulationsregime under graviditet sandsynligvis skal være skræddersyet til den enkelte. Fælles for alle tilfælde er, at der er behov for fremragende information og klar kommunikation mellem sundhedspersonale og forældre for at sikre, at de beslutninger, der træffes vedrørende graviditet i forbindelse med antikoagulation af moderen, kan være fuldt informerede beslutninger.