Inklusionskriterier

Voksne patienter med akut pancreatitis, der er indlagt eller henvist til tjenesten, vil blive inddraget. Alle akutte indlæggelser screenes for potentielle forsøgsdeltagere. Inklusionskriterierne omfatter følgende:

1. Patienter over 18 år

2. Gyldigt informeret samtykke

3. Gyldig informeret samtykke

4. En diagnose af akut pancreatitis, der kræver to af følgende tre karakteristika :

1. I.

   abdominal smerte, der er forenelig med akut pancreatitis (akut indsættende, vedvarende, kraftige, epigastriske smerter, der ofte stråler til ryggen)

2. II.

   serumlipaseaktivitet (eller amylaseaktivitet) mindst tre gange større end den øvre grænse for normal

3. III.

   Karakteristiske fund af akut pancreatitis på kontrastforstærket computertomografi (CECT), magnetisk resonansbilleddannelse (MR) eller transabdominal ultralydsundersøgelse

Udelukkelseskriterier

Udelukkelseskriterierne omfatter følgende :

1. Patienter under 18 år

1. Komorbiditeter, der kræver langvarig antibiotikabehandling – såsom infektiøs endokarditis

2. Svært immunsupprimerede patienter – såsom patienter med humant immundefektvirus og med et CD4-tal på mindre end 200 celler/mm3; neutropeniske patienter (< 500 neutrofiler/mm3)

3. Patienter i immunosuppressiv behandling

4. Præcedent skjoldbruskkirurgi

Intervention

Interventionen er anvendelse af en procalcitoninbaseret algoritme til at styre antibiotikaanvendelsen. Algoritmen er præsenteret i tabel 1. Et flowdiagram for undersøgelsen er vist i fig. 1. Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:1 til at modtage algoritmeguidet eller standardbehandling. Randomiseringen vil blive stratificeret efter patientens indlæggelsesvej (direkte eller tertiær henvisning).

Interventionsarmens protokol

Denne protokol er opsummeret i SPIRIT-figuren (fig. 2). Patienter i forsøgets interventionsarm er tydeligt identificeret ved hjælp af et forsøgsmærkat i journalnotaterne og lægemiddelkardexet. Baseline-PCT måles ved indlæggelsen (dag 0), og algoritmen følges. For patienter, der indlægges på afdelingen, vil PCT rutinemæssigt blive målt igen på dag 4 og på dag 7 efter indlæggelsen for de patienter, der forbliver på hospitalet til disse tidspunkter. Venesection til PCT-analyse vil blive foretaget på samme tidspunkt som venesection til rutinemæssige kliniske blodprøver: der er ikke behov for yderligere venesection til PCT-måling. For patienter, der er indlagt på intensivafdelingen, vil PCT blive målt dagligt i den akutte fase af deres sygdom.

Patienter, der får symptomer (på et hvilket som helst tidspunkt) på infektion, vil blive underkastet PCT-analyse og følge PCT-algoritmen. Klinisk symptomatiske patienter med en lav PCT-værdi vil ikke modtage antibiotika. Hvis der fortsat er bekymring for infektion hos patienter med lav PCT, gentages testen efter 24 timer. Symptomatiske patienter med forhøjet PCT får antibiotika i overensstemmelse med Manchester University Foundation Trusts antibiotikapolitik. PCT-algoritmen vil blive anvendt til at styre fortsættelse og ophør af antibiotika. Hos asymptomatiske eller symptomatiske patienter med positive mikrobiologiske resultater er det hensigtsmæssigt at behandle positive mikrobiologiske resultater med antibiotika. PCT bør måles, før der påbegyndes antibiotika. PCT-måling bør anvendes som vejledning for ophør af behandlingen, enten efter 48 timer, 72 timer eller 96 timer, alt efter hvad der er klinisk hensigtsmæssigt. For at undgå gentagne korte antibiotikakure skal antibiotikaanvendelse, hvis algoritmen udløser antibiotikaanvendelse, fortsættes i mindst 48 timer, hvorefter PCT-målingerne måles på ny. Hvis der ikke er kliniske tegn på infektion på dette tidspunkt, og hvis denne anden PCT-måling ligger under tærskelværdien, ophører brugen af antibiotika. Hvis antibiotika er blevet ordineret uden for algoritmen, vil den fortsatte brug blive drøftet med den hepato-pancreato-biliære (HPB) kirurg, som patienten behandles under, eller med chefen for undersøgelsen. Efter denne drøftelse kan antibiotikabehandlingen stoppes. Klinikernes overstyring kan bruges til enten at starte eller stoppe antibiotika i klinisk presserende situationer. I så fald skal klinikeren være enten en HPB-konsulentkirurg eller en intensivlæge, og årsagen til over-ride skal dokumenteres. Hvis patienter gennemgår endoskopiske, radiologiske eller kirurgiske procedurer, som normalt ville blive foretaget under antibiotikaprofylakse, er det hensigtsmæssigt at gøre dette uden PCT-måling. Hvis profylakse sammenlægges med behandling, vil PCT-måling for ophør blive udløst.

Valg af PCT-cut-off tærskelværdi

Som med andre biomarkører for sværhedsgrad påvirkes PCT’s anvendelighed af den valgte tærskelværdi og af tidspunktet for og nøjagtigheden af analysen. Selv om der ikke findes nogen absolut konsensus om den mest hensigtsmæssige cut-off-værdi til identifikation af sepsis ved akut pankreatitis, rapporterer Mofidi et al. en metaanalyse af otte undersøgelser, der anvender PCT cut-off-værdier > 0,5 ng/ml. Sammen med Schuetz et al.’s anbefalinger for PCT-algoritmer i kritisk pleje-situationer er den optimale grænseværdi for PCT i denne undersøgelse 1,0 ng/ml.

PCT assay

Det fuldautomatiske Elecys® BRAHMS PCT-immunoassay (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Schweiz) vil blive anvendt til kvantitativ bestemmelse af procalcitonin i serum.

Standard for generel pleje af alle patienter med akut pancreatitis

Standardpleje vil følge de gældende retningslinjer fra International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) for pleje af patienter med akut pancreatitis . Alle aspekter af behandlingen, med den eneste undtagelse af brugen af antibiotika, vil være de samme for patienter i begge forsøgsarme. Da PCT-måling i øjeblikket ikke anvendes regelmæssigt på dette eller andre hospitaler i NHS til patienter med akut pancreatitis, vil kontrolarmen repræsentere den nuværende standardbehandling. Der vil ikke blive foretaget nogen procalcitoninmåling hos patienter, der er tildelt denne arm.

Resultater

1. i)

   Primært resultatmål

Det primære resultatmål vil være det binære resultat: hvorvidt der forekommer antibiotikaforbrug under indeksopholdet.

1. ii)

   Sekundære resultatmål

1. Sikkerhedsmæssigt ikke-inferioritetsmål for dødelighed af alle årsager

2. Dage med antibiotikaforbrug (for antibiotika iværksat under indeksopholdet) defineret som en hvilken som helst dag (24-h-periode), hvor antibiotika blev ordineret på patientens lægemiddelordinationskort og administreret

3. Kliniske infektioner defineret i henhold til Centers for Disease Control

4. Nye isolater af multiresistente bakterier (Clostridioides difficile, vancomycinresistente enterokokker (VRE), methicillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA), carbapenemaseproducerende enterobacteriaceae (CPE))

5. Fremkomsten af bakteriæmi med multiresistente organismer

6. Infektion af pancreasnekrose-defineret enten som følge af fin nåleaspiration (FNA), radiologisk tegn på gas i en peri-pancreatisk samling eller positive mikrobiologiske kulturer fra kirurgiske eller post mortem-prøver

7. Brug af radiologisk, endoskopisk eller kirurgisk indgreb

8. Opnødelighed efter 90 dage; overlevelse fra tid til hændelse (dødelighed) (Kaplan-Maier)

9. Længde af indlæggelsesophold (i alt og efter behandlingsniveau: (efter niveau II/III på intensivafdeling, afdelingspleje)

10. Genindlæggelse på hospitalet inden for 6 uger efter indtræden af indeksepisode

11. Episode-relateret dødelighed og årsag

12. Livskvalitet vurderet ved hjælp af EQ-5D-5L-spørgeskemaet, ved indskrivningen, udskrivelse og 90 dage

13. Kostanalyse (fra et NHS-perspektiv, herunder anvendelse af stationære ressourcer)

1. iii)

   Måling af resultater

Den primære (overlegenheds)resultatmåling vil være antibiotikaforbrug (binært endepunkt: ja eller nej) under indeksopholdet. Antibiotika ordineret før indeksindlæggelsen (fra det henvisende hospital eller samfundet) vil blive registreret ved indlæggelsen, men vil ikke blive inkluderet i det primære endepunkt.

Samplestørrelse

Baseret på nuværende auditdata modtager 60 % af de patienter, der indlægges med akut pancreatitis, antibiotika . En absolut ændring på 20 % i absolutte tal i antibiotikaforbruget ville være en klinisk vigtig forskel. Denne effekt af interventionen er blevet observeret i andre undersøgelser, der evaluerede en procalcitonin-algoritme til at styre antibiotikaanvendelsen . En undersøgelse med 80 % effekt og 5 % signifikans (tosidet) ville kræve 97 patienter i hver arm (194 patienter i alt). Undersøgelsen vil sigte mod at rekruttere 200 patienter. Hvis man antager en dødelighed på 3,6 % baseret på data fra audit af afdelinger , giver stikprøvestørrelsen en non-inferioritetsmargen på 6,6 % for sikkerhedsmålet for den samlede dødelighed, hvis man antager, at der ikke sker nogen ændring i dødeligheden, 80 % effekt og 95 % CI (ensidig). Tidligere randomiserede forsøg med anvendelse af en algoritme til måling af procalcitonin som vejledning i antibiotikaanvendelse i en række kliniske sammenhænge samt en vurdering af sundhedsteknologi har ikke vist noget bevis for skadevirkninger af denne intervention . Da der imidlertid ikke tidligere er foretaget nogen evaluering af procalcitonin i en population af patienter med akut pankreatitis, er det nyttigt at medtage et sekundært sikkerhedsresultat med dødelighed som den vigtigste faktor. Valget af en non-inferioritetsmargen på 6,6 % er et pragmatisk valg baseret på den forventede stikprøvestørrelse og den anslåede dødelighed i befolkningen på 3,6 %.

Samtykkeproces

Gyldigt samtykke vil blive indhentet for alle patienter. Samtykkeprocedurer vil blive reguleret af Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations (2004); Schedule 1, part 5 og af The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Amendment (No. 2) Regulations 2006, No. 2984 . Hvor det er muligt, vil der blive benyttet en af Trust udpeget oversætter til de patienter, der ikke kan tale eller forstå engelsk (Yderligere filer 1, 2, 3, 4, 5 og 6).

Informeret samtykke for patienter med kapacitet

For berettigede patienter, der har mental kapacitet, vil et medlem af forskningsteamet tage den første kontakt og give en mundtlig oversigt over undersøgelsen, og hvad deltagelse vil indebære. Patienten vil få udleveret et skriftligt informationsark og få mulighed for at stille spørgsmål. Når deres spørgsmål er blevet besvaret, vil de få tilstrækkelig tid til at overveje deltagelse; hvis de er villige til at deltage i undersøgelsen, vil de blive bedt om at underskrive samtykkeerklæringen.

Samtykkeprocedurer for patienter, der ikke er i stand til at give deres samtykke

Da akut pancreatitis kan være alvorlig og forårsage forstyrrelser i patientens kognitive tilstand eller kræve sedation for at lette avanceret organstøtte på intensivafdelingen, vil nogle potentielle deltagere ikke være i stand til at give deres samtykke til at blive indskrevet. Sådanne patienter kan stadig indskrives i dette studie i henhold til følgende procedurer. For det første vurderer en behandlende kliniker, som ikke er en del af undersøgelsesholdet, om en potentiel deltager er i stand til at give sit samtykke til forskning. Hvis det bekræftes, at patienten ikke er i stand til at give sit samtykke, kan der indhentes et gyldigt samtykke til deltagelse fra patientens juridiske repræsentant. Ideelt set vil denne juridiske repræsentant være en person, der kender patienten og er i stand til at vurdere, om patienten ville have indvilliget i at deltage i denne undersøgelse. Denne personlige juridiske repræsentant vil normalt være patientens nærmeste pårørende eller en person, som han/hun har haft et væsentligt forhold til, og som er villig til at deltage i samtykkeprocessen på patientens vegne. Hvis en personlig juridisk repræsentant ikke er til rådighed, kan patientens professionelle juridiske repræsentant give samtykke i stedet. Dette vil være en uafhængig behandlende kliniker, som ikke er en del af undersøgelsesteamet. Hvis en forsker også er behandlende sundhedsperson, vil et andet medlem af forskerteamet, der er uafhængigt af ethvert ansvar for den kliniske behandling af den pågældende patient, blive bedt om at tage den første kontakt og/eller indhente samtykke fra deltagerne eller deres juridiske repræsentant. Patienter, der er tilstrækkeligt raske til at forstå forklaringen om undersøgelsen, vil blive bedt om at give deres samtykke til at fortsætte med undersøgelsesprocedurerne så hurtigt som muligt eller blive tilbudt at trække sig tilbage. Hvis patienten vælger at trække sig tilbage fra undersøgelsesprocedurerne, vil han/hun blive bedt om tilladelse til at bruge sine undersøgelsesrelaterede data og om tilladelse til at indsamle og bruge resultatdata. For alle deltagere vil skriftlige samtykkeerklæringer blive underskrevet; deres navn vil blive udfyldt og personligt dateret af patienten eller dennes juridiske repræsentant og af den investigator, der har ført samtykkesamtalen. En kopi af den underskrevne og daterede samtykkeerklæring vil blive udleveret til patienten og/eller dennes juridiske repræsentant, og en anden kopi vil blive arkiveret i patientens journal.

Tilbagetrækning af samtykke

Patienter kan til enhver tid efter indskrivningen trække deres samtykke til deltagelse tilbage. De behøver ikke at give en begrundelse, og deres kliniske behandling vil ikke blive berørt. Patienter, der er tildelt procalcitonin-armen, vil ikke fortsætte med at gennemgå PCT-overvågning af antibiotikaforbruget efter tilbagetrækning. Data, der er indsendt indtil udtrædelsestidspunktet, vil blive opbevaret til brug i analyser.

Randomisering

Web-baseret randomisering vil blive foretaget af Clinical Trials Unit of the University of Edinburgh (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Allokering vil ske i forholdet 1:1 til rutinemæssig eller algoritmestyret behandling. Randomiseringen vil blive stratificeret efter sygdommens sværhedsgrad (mild eller moderat svær/svær) og indlæggelsesvej (om patienten har sin indeksindlæggelse (første) med akut pancreatitis på Manchester Royal Infirmary (direkte) eller er overført fra et andet hospital (tertiær overførsel)). Der anvendes en tilfældig blokstørrelse på 4, 6 eller 8 i hvert stratum. Patienter, der er allokeret til begge arme, vil blive identificeret ved hjælp af en etiket, der anbringes inde i og på forsiden af patientjournalerne med kopi-etiketter, der anvendes til afdelingsmapper.

Dataindsamling

Dataindsamlingen vil ske ved hjælp af en case report form (CRF) og vil omfatte kildeverificerbare data fra patientjournaler, herunder procalcitonintestresultater og listen over primære og sekundære endepunkter. CRF’erne vil blive anonymiseret og indeholder ingen individuelle patientidentificerbare oplysninger. Data på patientniveau vil blive gemt efter screenings- og forsøgslognummer. Der vil blive registreret data om episodens tidslinje, herunder tid fra symptomdebut til indlæggelse, dage på baselinehospitalet for tertiære overførsler og forsinkelse fra indlæggelse til indskrivning. Patienter, der udskrives og indlægges igen inden for 6 uger, vil blive betragtet som en genindlæggelse for den samme behandlingsepisode, og behandlingen vil blive summeret. Patienter, der indlægges igen, vil blive indplaceret i den samme arm som deres oprindelige tildeling. Genindlæggelse andetsteds vil være et specifikt spørgsmål, der vil blive stillet ved opfølgningen (typisk efter 6 uger og 90 dage). Patienter, der udskrives, men efterfølgende indlægges andetsteds inden for 6 uger, vil få deres apoteksjournaler gennemgået, hvor det er muligt, og antibiotikaforbruget vil blive opgjort. Forsøgsprocessen og dataindsamlingen er udformet således, at den er så lidt belastende som muligt for patienterne. Klinisk set vil den 90-dages opfølgningsperiode afslutte patientens inddragelse i forsøget.

Datalagring og overførsel af data

Papirkopierkopier af CRF’erne vil blive opbevaret i et aflåst skab på chefen for investigators kontor i Manchester University Foundation Trust. Disse kopier opbevares i 12 måneder efter afslutningen af forsøget og destrueres derefter.

Data opbevares samtidig i en passwordbeskyttet database, hvilket muliggør løbende overvågning af datakvalitet og fuldstændighed. Disse data vil blive opbevaret på en sikker desktop-computer, der opbevares på hovedundersøgerens kontor.

Anonymiseret dataoverførsel til analyse vil kun blive sendt elektronisk til NHS og universitets e-mailadresser som anonymiserede password-beskyttede data.

Analyseplan

Klinisk og økonomisk analyse vil følge intention-to-treat-principperne, som beskrevet prospektivt i en statistisk analyseplan. Slutpunkterne vil blive vurderet ved hjælp af en passende generel lineær model justeret for stratificeringsfaktorer; for det primære slutpunkt vil der blive anvendt en generel lineær regression med logit-link. Manglende værdier vil blive behandlet ved hjælp af multipel imputation efter at have undersøgt mekanismen for manglende værdier på passende vis og i overensstemmelse med god praksis . Tilfældige ubalancer på grundlinjen og protokoloverholdelse vil blive undersøgt inden for rammerne af følsomhedsanalyser.

Ved forsøget vil det blive fastslået, om brugen af en procalcitonin-algoritme reducerer antibiotikaforbruget under akut pankreatitis. I øjeblikket er der klinisk usikkerhed om retningslinjerne for reduktion af antibiotikaforbruget i denne patientgruppe, da dette trækker på indirekte evidens. Derfor er der valgt et superioritetsdesign med en nulhypotese om, at antibiotikaforbruget er uændret ved brug af algoritmen.

All-cause mortalitet i 90 dage, genindlæggelse inden for 6 uger, uønskede hændelser (AEs) og alvorlige uønskede hændelser (SAEs) vil blive rapporteret og sammenlignet mellem de to grupper. Længden af hospitalsopholdet vil blive rapporteret og sammenlignet ved hjælp af en egnet metode (i henhold til fordelingen heraf). Andre sekundære resultater vil blive rapporteret ved hjælp af passende sammenfattende statistikker.

Datarengøring og analyse vil blive leveret af undersøgelsesstatistikeren. Analysen vil følge intention-to-treat-principperne, hvor patienterne analyseres i henhold til randomiseringen og uafhængigt af den faktiske brug eller overholdelse af algoritmen. Der vil blive gjort alt for at beholde og inkludere alle patienter, der er en del af forsøget. Dataene vil blive analyseret ved hjælp af den nyeste version af STATA (StataCorp).

Den økonomiske analyse vil blive foretaget ud fra et NHS-perspektiv efter samme principper og praksis som analysen af de kliniske resultater. Analysen af omkostningerne vil blive begrænset til hospitalsaktivitet, da disse overvejende vil bestemme patienternes omkostninger i løbet af 90-dages perioden. En økonomisk analyse inden for forsøget vil anvende bootstrapped, justeret, bivariat regressionsmodellering af omkostninger og kvalitetsjusterede leveår (QALY’er), justeret for baselinescore og stratificerende variabler . Analyserne vil blive præsenteret som en inkrementel omkostningseffektivitetsplan, som en acceptabilitetskurve for omkostningseffektivitet og som en monetær nettofordel. Der vil også blive foretaget en analyse af den forventede værdi af perfekt information (EVPI). I betragtning af tidsrammen på 6 uger vil der ikke blive anvendt diskontering af fremtidige omkostninger og fordele.

Data Monitoring Committee

En uafhængig Data Monitoring Committee (DMC) vil arbejde i overensstemmelse med et DAMOCLES-charter, der er aftalt før forsøgets start . Det forventes, at udvalget vil bestå af en uafhængig formand, en statistiker og en patientforkæmper. DMC vil overveje overholdelse af protokollen, tilbagetrækning af forsøget og sikkerhedsovervågning og vil fremsætte anbefalinger om fortsættelse af forsøget.

DEMC vil mødes før forsøgets start og med 6 måneders mellemrum. Anbefalinger om fortsættelse, ændring eller afslutning af forsøget vil blive fremsendt i en fortrolig rapport til forsøgsstyringsudvalget.

Styringsudvalget for forsøget

Styringsudvalget for forsøget vil omfatte en uafhængig formand og et uafhængigt medlem sammen med forsøgslederen, forsøgskoordinatoren og statistikeren. Forsøgsudvalget mødes hver 6. måned.

Ledelsesordninger

Sponsoren indfører overvågnings- og tilsynsordninger, der er tilpasset forsøgets behov.

Rapportering af uønskede hændelser

En uønsket hændelse defineres som “enhver uheldig medicinsk hændelse, der kan forekomme under forsøgets gennemførelse, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med den intervention, der undersøges” . En uønsket hændelse kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med forsøget.

Alle uønskede hændelser vurderes for:

1. alvor

2. kausalitet

4. forventelighed

Forskningsmedarbejderen underretter den ledende investigator om den uønskede hændelse. Den ledende forsker afgør, om der er tale om en uønsket hændelse eller en alvorlig uønsket hændelse. Alle uønskede hændelser registreres i overensstemmelse med det europæiske direktiv 2001/20/EF og registreres i formularen til indberetning af tilfælde. Der indsendes en årlig sikkerhedsrapport til datatilsynsudvalget. SAE’er vil blive rapporteret pr. e-mail til Trust hvert kvartal.

Regler for afbrydelse

Forsøget kan afbrydes midlertidigt eller permanent (efter drøftelse med DMC og sponsor) på et hvilket som helst tidspunkt, hvis følgende sker :

1. hvis der er tegn på forsøgsforseelser, der er konstateret af DMC eller af MFT’s forsknings- og innovationsafdeling

2. hvis der er tegn på futilitet, eller hvis der er tegn på, at sikkerheden ikkeinferiority endpoint ikke er opfyldt

3. hvis der fremkommer eksterne videnskabelige beviser, der gør resultaterne af dette forsøg forældede eller irrelevante

Studietidsplan

Studiet blev indledt den 26. juli 2018, og det er hensigten at rekruttere i 2 år med forbehold af en tilfredsstillende vurdering af DMC’s og TSC’s fremskridt.