Abstract

Niveauet af flere hormoner svinger i takt med lys- og mørkecyklus og påvirkes også af søvn, fodring og generel adfærd. Reguleringen og metabolismen af flere hormoner påvirkes af interaktioner mellem virkningerne af søvn og det intrinsiske cirkadiske system; niveauerne af væksthormon, melatonin, kortisol, leptin og ghrelin er i høj grad korreleret med søvn og cirkadisk rytmicitet. Der findes også endogene cirkadiske mekanismer, der tjener til at regulere glukosemetabolismen og lignende rytmer vedrørende lipidmetabolismen, som reguleres gennem virkningen af forskellige klokkegener. Søvnforstyrrelser, som har en negativ indvirkning på hormonrytmer og stofskifte, er også forbundet med fedme, insulinfølsomhed, diabetes, hormonel ubalance og dysregulering af appetitten. Cirkadiane forstyrrelser, der typisk fremkaldes af skifteholdsarbejde, kan have en negativ indvirkning på helbredet på grund af nedsat glukose- og lipidhomeostase, omvendte melatonin- og kortisolrytmer og tab af urgeners rytmicitet.

1. Indledning

Mennesker sover i ca. en tredjedel af deres levetid, men de endogene mekanismer, der ligger til grund for søvnen og dens rolle i homøostase, er endnu ikke fuldt ud belyst. Det cirkadiske ur er en autonom mekanisme, der forbereder en organisme på at interagere med eksterne stimuli på celle-, organ- og organismeniveau i henhold til et transkription-translationsfeedbackloop . Det cirkadiske system er kendetegnet ved en endogen rytmicitet (dvs. en uafhængig svingning) og en evne til at ændre sin timing i overensstemmelse med eksterne faktorer. Den suprachiasmatiske kerne (SCN), der er placeret i den forreste hypothalamus over det optiske chiasma, udgør det vigtigste sted for regulering af den cirkadiske rytme. Neuronernes affyring i SCN fremkalder cirkadiske rytmer og er også involveret i koordineringen af det perifere ur-system. Ud over det cirkadiske tidssystem er søvnstadium, vågenhedsniveau, hurtig øjenbevægelse (REM) og langsombølgesøvn andre vigtige faktorer for cirkadiske rytmer. Process S- og Process C-modellerne er forsøg på at indkredse den mekanisme, der ligger til grund for søvnreguleringen . I Process S-modellen øges den homøostatiske søvntrang under vågen tilstand og mindskes under søvn. Process C-modellen henviser til en tilbøjelighed til cirkadisk modulation under søvnen. Samspillet mellem de processer, der beskrives i to-procesmodellen, bestemmer søvnkvaliteten og søvnvarigheden samt vågenheds- og præstationsniveauet. Niveauerne af flere hormoner svinger i takt med lys- og mørkecyklussen og påvirkes også af søvn, ernæring og generel adfærd. Reguleringen af disse hormoner påvirkes af interaktioner mellem virkningerne af søvn og det iboende cirkadiske system, således at der kan opstå negative sundhedsmæssige virkninger som følge af hormonelle eller metaboliske ubalancer, når søvncyklusen og det iboende tidssystem ikke er synkroniseret. I denne gennemgang diskuterer vi sammenhængen mellem søvn, stofskifte og niveauerne af forskellige hormoner, især med hensyn til virkningerne af søvnforstyrrelser og cirkadiske forstyrrelser på hormonelle og metaboliske funktioner.

2. Søvn og hormoner

Flere hormoner er involveret i søvn og cirkadisk rytmicitet.

Væksthormonniveauerne øges under søvn og topper umiddelbart efter søvnstart . I en tidligere undersøgelse steg væksthormonniveauerne, der blev målt hver 30 s under søvnen, signifikant under slow-wave-søvn (SWS) sammenlignet med stadie 1 og 2 og REM-søvn . Væksthormon udskilles med mellemrum under søvnen, hvilket kunne have forbindelse til den cykliske karakter af SWS . Patienter med posttraumatisk stressforstyrrelse, der er karakteriseret ved hyppigt forstyrret søvn, udviste lavere væksthormonplasmaniveauer om natten sammenlignet med raske personer . Væksthormonerstatningsterapi til pædiatriske patienter med væksthormonmangel forbedrede EEG’s langsomme svingning .

Melatonin udviser en robust cirkadisk rytmicitet. Undersøgelser ved hjælp af konstante rutine- og tvungne desynkroniseringsprotokoller viser, at melatoninniveauerne er høje i løbet af den biologiske nat i forhold til dagen . Melatoninudskillelsesvejen projicerer fra SCN til den paraventrikulære kerne (PVN) og videre til den øvre thorakale rygmarv, det øverste cervikale ganglion og pinealkirtlen . Melatonin spiller en vigtig rolle i reguleringen af menneskets søvn. Indgivelse af melatonin med langvarig frigivelse eller transdermal formulering reducerer søvnlatenstiden, øger den samlede søvntid og forbedrer søvnvedligeholdelsen . Melatoninadministration øger søvnspindelfrekvensen på EEG . Beta-blokkere har melatonin-undertrykkende egenskaber; hos patienter, der tog atenolol sammen med melatonin, blev den samlede vågne tid og søvnen forbedret . I en undersøgelse med forsøgspersoner med rygmarvsskade og nedsat melatoninproduktion blev søvneffektiviteten forbedret sammenlignet med en kontrolgruppe med normale melatoninniveauer . I en anden undersøgelse blev den gennemsnitlige søvneffektivitet hos raske forsøgspersoner, der fik indtaget eksogent melatonin, øget med 88 % i løbet af den cirkadiske nat, hvor der var endogent melatonin til stede. Melatonin påvirkede ikke søvninitiering eller kroppens kernetemperatur. Virkningen af melatonin var vedvarende i hele undersøgelsen og havde ikke signifikant indflydelse på andelen af SWS eller REM-søvn . Melatonin giver også en kronobiotisk virkning og kan lette opretholdelsen af en optimal søvn-væk-cyklus . Blinde forsøgspersoner med fritløbende cirkadisk rytmeforstyrrelse blev medtaget i en 24 timers rytme efter indgivelse af melatonin.

Med en konstant rutineprotokol nåede koncentrationerne af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) deres maksimum og minimum i midten af henholdsvis den biologiske nat og den biologiske eftermiddag . Samlet triiodothyronin (T3) og thyroxin (T4) koncentrationer var ikke forbundet med cirkadisk rytme . Der er rapporteret om en negativ korrelation mellem TSH-niveauer og SWS .

Cortisol udviser cirkadisk rytmik; dets niveau stiger hurtigt midt om den biologiske nat og topper i løbet af den biologiske morgen . Cortisol frigives på en pulserende måde i løbet af 24 timer med en circhoral ultradian rytme. Den pulserende sekretion af gonadotropinfrigivende hormon forhindrer receptor-desensibilisering . SCN er i centrum af dette rytme-reguleringsspektrum. Den hormonelle vej, der ligger til grund for denne regulering, projicerer fra SCN til sub-PVN og den dorsomediale kerne af hypothalamus (DMH) og projicerer derefter til den mediale parvocellulære del af PVN, som stimulerer corticotropinfrigivende hormon (CRH) . Den neuronale vej, der er involveret i cortisolreguleringen, projicerer fra SCN til PVN og derefter til binyrebarken gennem rygmarven . Kortisolniveauet reduceres under SWS; der er også blevet rapporteret om en tidsmæssig sammenhæng mellem SWS og nedsatte kortisolniveauer. Intravenøs infusion af kortisol øgede SWS og mindskede REM-søvnen; med hensyn til den mekanisme, der ligger til grund for denne virkning, rapporterede Steiger, at kortisolinfusion undertrykker CRH og derved mindsker SWS i overensstemmelse med en negativ feedback-mekanisme .

Ghrelin og leptin fremmer og undertrykker henholdsvis fødeindtagelse . Ghrelin-niveauer stiger før sædvanlige måltidstider og falder derefter . Flere undersøgelser har evalueret forholdet mellem søvn og hormonniveauer . Der blev observeret øgede væksthormonniveauer og en øget andel af SWS og nedsat REM-søvn efter intravenøs injektion af ghrelin . I en gnaverundersøgelse steg SWS og faldt REM-søvnen efter leptininfusion . Ældre hanner, der fik ghrelin, var efterfølgende karakteriseret ved en øget andel af fase 2- og SWS-søvn og en nedsat fase 1- og REM-søvn . Der blev også rapporteret om øgede ghrelinniveauer under tidlig søvn og en afstumpet ghrelinrespons under søvnmangel . I en anden undersøgelse blev der imidlertid ikke rapporteret om nogen signifikant sammenhæng mellem ghrelin-niveauerne og søvnstadiet . Med hensyn til leptin blev niveauerne i en undersøgelse øget i løbet af den biologiske nat og toppede i løbet af den biologiske morgen . Men Scheer et al. rapporterede ingen udsving i leptinniveauerne i henhold til cirkadiske rytmer.

3. Cirkadisk regulering af kulhydrat

Daglige svingninger i glukosemetabolismen er konsekvent blevet rapporteret. Glukoseudnyttelsen stiger i takt med fysisk aktivitet og er større under vågen tilstand end under søvn. Der er tegn på, at andre faktorer også kan være forbundet med svingninger i glukosemetabolismen, herunder cirkadiske reguleringsmekanismer. Suprachiasmatiske nucleus-lesionerede rotter udviste ikke 24 h rytmiske variationer i basale glukosekoncentrationer . I en nylig systemisk gennemgang blev det fastslået, at SCN-PVN-aksen med det autonome nervesystem spillede en afgørende rolle i de daglige rytmer for leverens glukoseproduktion . Glukosehomeostase indebærer koordinering af eksogene (fordøjelse og absorption) og endogene (glukoneogenese og udnyttelse) mekanismer. Det er kendt, at hepatocytternes cirkadiske ur regulerer glukosehomeostase. Flere undersøgelser har undersøgt de gener, der er forbundet med de cellulære cirkadiane rytmer, som er involveret i glukosemetabolismen. ClockΔ19 mutante mus er karakteriseret ved nedsat svingning i hepatiske glykogenniveauer og glykogensyntaseekspression og -aktivitet . I BMAL1 knockout-mus er den rytmiske ekspression af hepatiske glukoseregulerende gener såsom PEPCK fraværende, og der observeres en overdreven glukoseclearance . Cryptochrom CRY1 og cryptochrom CRY2 udtrykkes rytmisk i leveren, hvilket modulerer hepatisk glukoneogenese. Forhøjet CRY1-ekspression i løbet af nat-dag-overgangen reducerede fastende glukoneogen genekspression i overensstemmelse med øgede intracellulære cAMP-koncentrationer . Der er også blevet rapporteret om en sammenhæng mellem melatonin og glukosemetabolisme. Melatoninreceptor knockout mus fortsætter med at udtrykke cirkadisk PER1 og udviser øget insulinsekretion fra øerne og ændrede insulin transkript cirkadiske rytmer . En anden in vivo- og in vitro-undersøgelse afslørede, at melatonininkubation øgede glukagonekspression og -sekretion; langvarig oral indgivelse af melatonin førte til plasmaglukagonforhøjelse hos rotter .

4. Cirkadian regulering af lipid

Lipidmetabolismen har også daglige rytmer. Hos rotter stiger og falder kolesterol- og lipidabsorptionen henholdsvis i perioder med høj (dvs. mørk fase) og lav aktivitet; en sådan døgnvariation i lipidabsorption observeres ikke i ClockΔ19-mutante mus . Flere forskellige gener, der er involveret i lipidmetabolismen i tarmen, og som koder for apolipoprotein B (Apob), intestinal fedtsyrebindende protein (Fabp) og intestinal mikrosomal triglyceridtransportprotein (Mtp), udviser cirkadiane rytmer . Hæmning af uret og PER2 øgede alkoholinduceret intestinal hyperpermeabilitet, hvilket tyder på en rolle for cirkadiske gener i regulering af tarmens permeabilitet . Cirkadian clock mutante mus udviser lave og ikke-rytmiske plasmaniveauer af frie fedtsyrer og glycerol, nedsat lipolyse og øget følsomhed over for faste . Forstyrrelser i det cirkadiske ur fremmer ophobning af triglycerider i hvidt fedtvæv og adipocythypertrofi . Klokkemutante mus viste hyperlipidæmi, hepatisk steatose, hypertriglyceridæmi og hyperkolesterolemi . Den daglige svingning af plasma-triglycerid var forstyrret hos BMAL1-mutante mus . BMAL1 spiller også en vigtig rolle i adipocytdifferentiering og lipogenese i gnaverundersøgelse . BMAL1 mutantmus viste forhøjet respiratorisk kvotientværdi, hvilket indikerede, at BMAL1 var involveret i udnyttelsen af fedt som energikilde . Nocturnin (en urreguleret deadenylase) knockout mus har reduceret chylomikron transit til plasma efter indtagelse af diætflipider .

5. Indvirkning af søvnforstyrrelser på hormoner og stofskifte

Stigning i fødeindtagelse og nedsat fysisk aktivitet er begge vigtige faktorer i udviklingen af fedme; epidemiologiske undersøgelser viser, at fedmeprævalensen på verdensplan fortsætter med at stige. Søvnens varighed kan også være forbundet med fedmeudvikling . Søvngæld hos mennesker kan øge risikoen for fedme . Ifølge en undersøgelse foretaget af National Sleep Foundation var den gennemsnitlige søvnvarighed for amerikanske voksne 6 timer og 40 minutter i 2008 sammenlignet med 8 timer og 30 minutter i 1960 . Tværsnitsundersøgelser viser en positiv korrelation mellem søvnmangel og fedmerisiko . Flere prospektive undersøgelser giver stærke beviser for en årsagssammenhæng mellem søvnunderskud og fedme. I en britisk undersøgelse kunne forkortet søvnvarighed hos småbørn (<10,5 timer/dag) øge risikoen for fedme i en alder af 7 år . Sugimori et al. evaluerede søvn og body mass index (BMI) hos pædiatriske patienter i en alder af 3 og 6 år; <9 timers søvn var forbundet med øget risiko for fedme hos mænd . I en 5-årig opfølgningsundersøgelse var søvnmangel forbundet med et højere BMI 5 år senere hos de daværende teenagere . Kort søvnvarighed i barndommen var forbundet med overvægt 3 år senere . I en longitudinel undersøgelse blev forholdet mellem søvnvarighed og langsigtede ændringer i visceral adipositet undersøgt. Visceralt fedtvæv (VAT) blev vurderet ved hjælp af computertomografi i løbet af den 6-årige opfølgning. Baseline korte (<6 timer/dag) og lange (>9 timer/dag) sovende fik signifikant mere VAT; desuden beskyttede ændring fra at være en kort til gennemsnitlig sovende mod VAT-vækst . Disse undersøgelser viser, at der er en sammenhæng mellem søvnmangel og fedmerisiko. I en anden undersøgelse blev søvnvarighed og kostkvalitet hos unge korreleret; utilstrækkelige sovende udviste lavere kostkvalitetsindeks scorer sammenlignet med dem, der sov i en optimal varighed (≥9 h) .

Søvnmangel er en risikofaktor for diabetes mellitus. En epidemiologisk undersøgelse med en voksenprøve viste en sammenhæng mellem kort søvnvarighed og diabetes mellitus-risiko . I en systemisk oversigtsartikel var forkortet søvnvarighed ligeledes en risikofaktor for diabetes . En laboratorieundersøgelse afslørede en effekt af søvnskyld på metabolisk og endokrin funktion . Sunde unge mænd blev begrænset til 4 timer pr. nat i sengetid i seks nætter (søvngældskondition) efterfulgt af en syv nætter lang periode på 12 timer i sengetid (søvngenopretningskondition). Glukosetolerance og thyrotropinkoncentrationer blev signifikant sænket under søvnmangel. Endvidere blev kortisolkoncentrationen om aftenen og aktiviteten i det sympatiske nervesystem øget under søvnmangel, hvor leptinniveauerne også var på det laveste niveau. HOMA (homeostatic model assessment; insulin glukose /22,5) responset var signifikant højere i gæld versus recovery tilstand . Forhøjede HOMA-niveauer er tegn på nedsat glukosetolerance og/eller nedsat insulinfølsomhed. I en undersøgelse, der sammenlignede virkningerne af 4,5 og 8,5 timers søvn hos raske voksne, blev fosforyleret Akt og det samlede Akt-svar, som repræsenterer et kritisk trin i insulinsignalvejen, sænket under søvnmangel . Undersøgelsen antydede også, at søvnbegrænsning resulterede i insulinresistens på celsignaleringsniveau. Forholdet mellem søvnvarighed og metabolisk syndrom blev undersøgt i en japansk undersøgelse. Type 2-diabetespatienter blev inddelt i fem grupper i henhold til søvnvarighed. De, der sov kortere og længere, udviste betydeligt mere alvorligt metabolisk syndrom og andre kardiovaskulære risikofaktorer (U-formet kurve) . For at undersøge virkningen af søvnbegrænsning på pædiatriske patienter blev der anvendt et internt forsøgsdygtigt, kontrabalanceret crossover-design, hvor forsøgspersonerne øgede eller reducerede sengetiden med 1,5 timer pr. nat. I gruppen med øget søvntid blev fødeindtagelse, fastende leptinniveauer og kropsvægt alle sænket . I en søvnundersøgelse ved hjælp af actigrafi sov forsøgspersonerne 1,4 timer om natten i 3 uger, hvorefter insulinfølsomheden først faldt og derefter kom tilbage til baseline. Leptinkoncentrationen blev reduceret, og kropsvægten var uændret . Akut søvnbegrænsning, f.eks. 4 timer i 3 på hinanden følgende nætter, reducerede insulinfølsomheden hos raske normalvægtige unge mænd i ungdomsårene . Når voksne forsøgspersoner blev begrænset til to tredjedele af deres sædvanlige søvntid, blev deres kalorieindtag øget uden ændringer i energiforbrug eller leptin- og ghrelin-koncentrationer ; 5 dage med 4 timers søvn var forbundet med øget glukose, insulin, kortisol og leptin, nedsat triglycerider og ingen ændring i testosteronniveauet . I en anden undersøgelse havde søvnbegrænsning, til 4 timer pr. nat i 4 d, ingen effekt på glukose-, insulin- eller leptinprofiler, uden tegn på øget insulinresistens .

I en randomiseret, crossover klinisk undersøgelse udført af Spiegel et al. blev plasma leptin- og ghrelin-niveauer målt, og subjektive sult- og appetitvurderinger under søvnmangel og genopretning blev opnået . Forsøgspersoner udviste et 18% fald i leptin (et anoreksivenisk hormon), 24% stigning i ghrelin (et orexigenisk hormon), 24% stigning i sult og 23% stigning i appetitten, når søvnen blev begrænset til 4 timer. Appetitten på kulhydratholdig mad blev øget med 32% under søvnmangel; disse data tyder på, at folk vil forbruge flere kalorier, når de er søvnberøvet på grund af øget sult og nedsat mæthed. En anden undersøgelse undersøgte virkningerne af søvnmangel på energiindtag. I et randomiseret crossover-design sov raske frivillige personer 5,5 eller 8,5 timer om natten i 14 dage . Personer med søvnmangel udviste et lignende indtag under almindelige måltider, men et øget kalorieindtag fra snacks sammenlignet med gruppen med 8,5 timers søvnmangel. Den gennemsnitlige stigning i kalorier fra snacks var ca. 220 kcal/dag, hvilket tyder på, at vedvarende søvnbegrænsning kan ændre mængden, sammensætningen og fordelingen af menneskers fødeindtagelse. Begrænsning til 6,5 h sengetid hos unge var forbundet med et øget forbrug af fødevarer med højt kalorieindhold og glykæmisk indeks . De neuronale mekanismer, der ligger til grund for virkningerne af søvnbegrænsning på fødeindtagelse, blev for nylig undersøgt i et paradigme med funktionel magnetisk resonansbilleddannelse. Efter fem nætter med 4 h sengetid blev sunde forsøgspersoner forsynet med sund eller usund mad under fastende. Reaktionen på usunde fødevarestimuli var større i hjernens belønnings- og madfølsomme regioner under søvnmangel . I en anden billeddannelsesundersøgelse udviste søvnfattige forsøgspersoner nedsat aktivitet i appetitfølsomme regioner i den frontale og insulære cortex og øget amygdala-aktivitet under en vurderingsopgave om ønskværdighed af mad .

Selv en enkelt nat med total søvnmangel kan påvirke energiforbrug og stofskifte; hos forsøgspersoner med 24 timers vågenhed var energiforbrug i hvile og postprandial nedsat; morgenplasma ghrelin, natlige og dagcirkulerende thyrotropin-, kortisol- og noradrenalin-koncentrationer var forhøjet. Morgenens postprandiale plasmaglukosekoncentrationer var også lavere sammenlignet med kontroller, der sov i 8 timer . I en anden undersøgelse øgede en nats total søvnmangel leptinniveauerne, men var ikke forbundet med ændringer i adiponectin- eller kortisolniveauerne eller af blodtryk, hjertefrekvens eller sult .

Forringet søvnkvalitet kan have en negativ indvirkning på glukosemetabolismen, selv om den samlede søvntid er uændret. Tasali et al. undertrykte SWS hos raske forsøgspersoner med akustiske stimuli af varierende frekvenser og intensiteter, således at dyb NREM-søvn blev erstattet med overfladisk NREM-søvn, uden at forsøgspersonen blev vækket . Når dyb NREM-søvn blev undertrykt i 3 på hinanden følgende nætter, faldt insulinfølsomheden uden en tilstrækkelig kompenserende stigning i insulin. Derfor blev glukosetolerancen nedsat og risikoen for diabetes tilsvarende øget. Størrelsen af faldet i insulinfølsomhed var stærkt korreleret med størrelsen af reduktionen i SWS. Disse data tyder på, at SWS spiller en rolle for opretholdelse af glukosehomeostase. Morgenplasmaglukose- og seruminsulinresponser blev signifikant forøget efter selektiv SWS-suppression i en tilsvarende designet undersøgelse .

Akut eller kronisk søvnmangel kan inducere appetitdysregulering og øge risikoen for vægtøgning og derved føre til insulinresistens, glukoseintolerance og en samtidig øget risiko for diabetes mellitus. Hos patienter med søvnforstyrrelser kan søvnforstyrrelser resultere i et kumulativt søvnunderskud, hvilket fører til øget sympatiske nerveaktivitet og forhøjet kortisol om aftenen. I dette scenarie kan der opstå insulinresistens, vægtøgning og diabetes .

6. Virkning af cirkadiane forstyrrelser på hormoner og stofskifte

Melatoninniveauerne hos skifteholdsarbejdere under natarbejde og søvn om dagen var signifikant lavere sammenlignet med dem hos dagarbejdere, og serumkortisol om morgenen efter arbejde og efter søvn var også 24% og 43% lavere . Kroniske reduktioner i melatonin og nedsat kortisoludskillelse hos nattevagter kan udøve en kræftfremkaldende effekt. Prolaktinniveauerne blev imidlertid ikke ændret under roterende skifteholdsarbejde .

Natteholdsarbejdere er karakteriseret ved betydeligt større postprandiale glukose-, insulin- og triacylglycerolreaktioner . Flere undersøgelser viser, at skifteholdsarbejde er forbundet med en øget forekomst af metabolisk syndrom, fedme og diabetes . Natarbejdere udviser en større andel af kropsfedtmasse, lavere insulinfølsomhed, øgede triglycerider og afstumpet ghrelinundertrykkelse og xeninfrigivelse efter måltidet . Xenin, et peptid, der hovedsageligt udskilles i den øverste del af tarmen, er kendt for at give en mættende effekt. Skiftearbejde er forbundet med en øget forekomst af overvægt og fedme . I en søvnlaboratorieundersøgelse blev cirkadian misalignment associeret med menneskets stofskifte. Scheer et al. anvendte en 11 d tvungen desynkroniseringsprotokol for at fremkalde cirkadisk fejlstilling, alle forsøgspersoner fik fire isokaloriske diæter hver 28 timers dag, hvorefter leptinniveauerne faldt, glukose- og insulinniveauerne steg, cortisolrytmen blev vendt, søvneffektiviteten blev reduceret, og det gennemsnitlige arterielle tryk steg . Undersøgelsen viste de negative kardiometaboliske virkninger af cirkadisk fejljustering, der blev observeret akut under jetlag og kronisk under skifteholdsarbejde. Søvnmangel med cirkadisk forstyrrelse betragtes som en modificerbar risikofaktor for metaboliske sygdomme. Forsøgspersoner, der var begrænset til <5,6 timers søvn/dag, var karakteriseret ved nedsat hvilemetabolisme og øgede plasmaglukosekoncentrationer efter et måltid . En anden laboratorieundersøgelse fremkaldte søvnmangel med og uden cirkadisk fejljustering; under cirkadisk fejljustering steg insulinfølsomheden to gange sammenlignet med gruppen uden fejljustering, og inflammation steg også . På samme måde blev cirkadisk fejljustering fremkaldt ved hjælp af to forskellige cirkadiske cyklusser (21 og 27 timer), som ændrede søvnarkitekturen, dysregulerede HPA-aksen og reducerede insulinfølsomheden . En nyere metaanalyse af forholdet mellem skifteholdsarbejde og diabetes viste en samlet effektstørrelse på 1,09 .

Langvarig natarbejde er også forbundet med nedsat total kortisol . I en undersøgelse af svingende skifteholdsarbejdere (1 uges natarbejde efterfulgt af 1 uges dagarbejde) blev der ikke observeret nogen reduktion i reaktionstider eller generelt helbred, men kortisolrytmerne normaliserede sig ikke helt, selv efter 4 ugers ferie . En japansk undersøgelse anvendte et 3-årigt opfølgningsdesign til at undersøge de langsigtede virkninger af skifteholdsarbejde på metabolisk syndrom. Oddsratioerne for metabolisk syndrom for to- og treskiftede arbejdsmønstre var henholdsvis 1,88 og 0,87, således at et to-skiftet arbejdsmønster syntes at være en risikofaktor for metabolisk syndrom . I en anden 4-årig opfølgning blev den relative risiko for metabolisk syndrom femdoblet hos nattevagtsarbejdere sammenlignet med dagvagtsarbejdere . I en undersøgelse af Guo et al. blev skifteholdsarbejde hos pensionerede arbejdstagere forbundet med nedsat søvnkvalitet, diabetes og hypertension . Skiftearbejde kan være forbundet med langvarige negative sundhedseffekter, selv efter at det er ophørt .

I forskellige dyremodeller forårsager cirkadiane forstyrrelser metaboliske problemer. Den eksperimentelle model med “natarbejde” blev anvendt på rotter, der blev udsat for 8 timers tvungen aktivitet i hvile- og aktive faser, hvilket forstyrrede urets og metaboliske genrytmer. Den daglige top af PER1-, BMAL1- og urrytmer blev omvendt, mens PER2-rytmen gik tabt i leveren; NAMPT- og PPARα-gener, der er involveret i metabolisme, mistede deres rytme og synkronisering med urgener, hvilket kunne resultere i metabolisk syndrom og fedme . Cirkadiane forstyrrelser fremkaldt af dæmpet lys om natten (dLAN) øgede kropsmassen, reducerede glukosetolerancen og forstyrrede timingen af fødeindtagelse hos mus . Når de blev udsat for dLAN om natten, blev amplituden af PER1- og PER2-rytmer reduceret i hypothalamus . I en anden undersøgelse blev den metaboliske forstyrrelse, der blev fremkaldt af dLAN, forbedret ved fjernelse af dLAN.

Virkningerne af kronisk jetlag blev evalueret i musestudier. Når mus blev udsat for kronisk jetlag, blev ekspressionen af forskellige urgener såsom Per2 og BMAL1 i leveren dæmpet, ekspressionen af tumorundertrykkergenet p53 blev undertrykt, og ekspressionen af cellecyklusprogressionsgenet c-Myc blev induceret . En anden undersøgelse viste, at kronisk jetlag hos mus fører til faseforskydning af urgener (Per1, BMAL1 og Per2) og aktiveret ekspression af p53 og c-Myc i leveren .

Fodermønsteret er blevet rapporteret at være en potent zeitgeber for perifere cirkadiske ure. Fødevarebegrænsning hos mus nulstiller fasen af rytmisk genekspression i lever, nyre og hjerte og resulterede i cirkadisk dyssynkroni mellem centrale og perifere ure . Mus, der blev fodret i lysfasen, tog betydeligt mere på i vægt end mus, der kun blev fodret i 12 timers mørkefasen, og viste en højere fedtprocent i kropssammensætningen . I en anden undersøgelse var lysfasefodrede mus forbundet med større forbrug af måltider og kalorier, vævsspecifikke ændringer i faser og amplituder af cirkadiske ure og metaboliske gener (største faseforskelle observeret i leveren og reduktion af amplituder i epididymal fedt, gastrocnemius muskel og hjerte), og større vægtøgning . Menneskelige forsøgspersoner med natligt liv (indtager størstedelen af deres kalorier lige før nattesøvnen) viste en svækket sammenhæng mellem glukoseforhøjelse og insulinsekretion, hvilket sandsynligvis er en risikofaktor for fedme og diabetes . Når mus blev begrænset til at blive fodret i den mørke fase, var de beskyttet mod fedme, hyperinsulinæmi, hepatisk steatose og inflammation under fedtholdige diætforhold . Tsai et al. rapporterede, at mus, der blev fodret med en fedtholdig diæt i den mørke fase, udviste normal vægtøgning og energibalance, øget fedtsyreoxidation i hele kroppen, inducerede fedtsyre-reaktive gener og forbedrede myokardiets kontraktile funktion . Disse data understøtter hypotesen om, at indtagelse af fedt i kosten kun i den mere aktive/vågne periode giver mulighed for tilstrækkelig metabolisk tilpasning.

7. Konklusion

Der er tegn på, at forskellige hormoner og metaboliske processer påvirkes af søvnkvalitet og cirkadiske rytmer; sådanne interaktioner medieres af talrige urgener. Hormoner som væksthormon, melatonin, cortisol, leptin og ghrelin er tæt forbundet med søvn og cirkadiske rytmer, og endogene cirkadiske reguleringsmekanismer spiller en vigtig rolle i glukose- og lipidhomeostase. Søvnforstyrrelser og især søvnmangel er forbundet med en øget risiko for fedme, diabetes og insulinfølsomhed samt dysregulering af leptin og ghrelin, hvilket har en negativ indvirkning på menneskers sundhed. Cirkadiane forstyrrelser, som typisk fremkaldes af skifteholdsarbejde, kan have en negativ indvirkning på helbredet som følge af nedsat glukose- og lipidhomeostase, omvendt melatonin- og kortisolrytme, dysregulering af leptin og ghrelin, mere alvorligt metabolisk syndrom og tab af urgenrytme. Fremtidig forskning bør belyse forholdet mellem søvnforstyrrelser og forskellige fysiske resultater og identificere den optimale terapeutiske tilgang til løsning af søvn- og cirkadiske rytmeforstyrrelser gennem genopretning af urgener.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.