Bivirkninger
Associeret med ophør af behandling
Omkring 16 % af de 3496 patienter, der fik SERZONE (nefazodonhydrochlorid) i verdensomspændende kliniske forsøg før markedsføring, afbrød behandlingen på grund af en uønsket oplevelse. De mere almindelige (≥1 %) hændelser i kliniske forsøg, der var forbundet med ophør og blev anset for at være lægemiddelrelaterede (dvs. de hændelser, der var forbundet med ophør med en ca. dobbelt så høj eller højere rate for SERZONE (nefazodon) sammenlignet med placebo), omfattede: kvalme (3,5 %), svimmelhed (1,9 %), søvnløshed (1,5 %), asteni (1,3 %) og agitation (1,2 %).
Incidens i kontrollerede forsøg
Fælles observerede bivirkninger i kontrollerede kliniske forsøg
De hyppigst observerede bivirkninger i forbindelse med brugen af SERZONE (nefazodon) (incidens på 5 % eller derover) og ikke set med en tilsvarende incidens blandt placebobehandlede patienter (dvs. signifikant højere incidens for SERZONE (nefazodon) sammenlignet med placebo, p≥0.05), udledt af nedenstående tabel, var: somnolens, mundtørhed, kvalme, svimmelhed, forstoppelse, asteni, svimmelhed, sløret syn, forvirring og unormalt syn.
Bivirkninger, der optræder med en incidens på 1 % eller mere blandt SERZONE (nefazodon) -behandlede patienter
Den følgende tabel opregner bivirkninger, der optrådte med en incidens på 1 % eller mere, og var hyppigere end i placebogruppen blandt SERZONE (nefazodon) -behandlede patienter, der deltog i kortvarige (6-8 uger) placebokontrollerede forsøg, hvor patienterne blev doseret med SERZONE (nefazodonhydrochlorid) i intervaller på 300 til 600 mg/dag. Denne tabel viser procentdelen af patienter i hver gruppe, der havde mindst én episode af en hændelse på et tidspunkt i løbet af deres behandling. Rapporterede bivirkninger blev klassificeret ved hjælp af standard COSTART-baseret ordbogsterminologi.
Foreskriveren skal være opmærksom på, at disse tal ikke kan bruges til at forudsige forekomsten af bivirkninger i forbindelse med sædvanlig medicinsk praksis, hvor patientkarakteristika og andre faktorer adskiller sig fra dem, der var fremherskende i de kliniske forsøg. Ligeledes kan de nævnte frekvenser ikke sammenlignes med tal fra andre kliniske undersøgelser, der omfatter forskellige behandlinger, anvendelser og investigatorer. De nævnte tal giver imidlertid den ordinerende læge et vist grundlag for at vurdere det relative bidrag fra lægemiddel- og ikke-lægemiddelfaktorer til bivirkningsincidensen i den undersøgte population.
Incidens af behandlingsbetingede bivirkninger i 6- til 8-ugers placebokontrollerede kliniske forsøg1, SERZONE (nefazodon) 300 til 600 mg/dag Dosisinterval
| Procent af patienterne | ||||
| Kropssystem | Foretrukken betegnelse | SERZONE (n=393) |
||
| Krop som helhed | Hovedpine | 36 | 33 | |
| Astheni | 11 | 5 | ||
| Infektion | 8 | 6 | ||
| Influenzasyndrom | 3 | 2 | ||
| Frysen | 2 | 1 | ||
| Fever | 2 | 1 | ||
| Stivhed i halsen | 1 | 0 | ||
| Kardiovaskulær | Postural hypotension | 4 | 1 | |
| Hypotension | 2 | 1 | ||
| Dermatologisk | Pruritus | 2 | 1 | |
| Udslæt | 2 | 1 | ||
| Gastrointestinal | Mundtørhed | Mundtørhed | 25 | 13 |
| Nausea | 22 | 12 | ||
| Konstipation | 14 | 8 | ||
| Dyspepsi | 9 | 7 | ||
| Diarré | 8 | 7 | ||
| Øget appetit | 5 | 3 | ||
| Nausea &opkastning | 2 | 1 | ||
| Metabolisk | Perifert ødem | 3 | 2 | |
| Tørst | 1 | 1 | ||
| Muskuloskeletale | Arthralgi | 1 | 1 | |
| Nervøs | Somnolens | 25 | 14 | |
| Svimmelhed | 17 | 5 | ||
| Søvnløshed | 11 | 9 | ||
| Lidenskab | 10 | 3 | ||
| Forvirring | 7 | 2 | ||
| Hukommelsesforstyrrelser | 4 | 2 | ||
| Paresthesi | 4 | 2 | ||
| Vasodilatation2 | 4 | 2 | ||
| Abnormale drømme | 3 | 2 | ||
| Koncentration nedsat | 3 | 1 | ||
| Ataksi | 2 | 0 | ||
| Inkoordination | 2 | 1 | ||
| Psykomotorisk retardering | 2 | 1 | ||
| Tremor | 2 | 1 | ||
| Hypertoni | 1 | 0 | ||
| Libido nedsat | 1 | 1 | ||
| Respiratorisk | Paryngitis | 6 | 5 | |
| Hoste øget | 3 | 1 | ||
| Særlige sanser | Skævt syn | 9 | 3 | |
| Abnormalt syn3 | 7 | 1 | ||
| 7 | 1 | |||
| Tinnitus | 2 | 1 | ||
| Smagsperversitet | 2 | 1 | ||
| Synsfeltdefekt | 2 | 0 | ||
| Urogenital | Urinær hyppighed | 2 | 1 | |
| Urinvejsinfektion | 2 | 1 | ||
| Urinvejsretention | 2 | 1 | ||
| Vaginitis4 | 2 | 1 | ||
| Brystsmerter4 | 1 | 1 | ||
| 1. Hændelser rapporteret af mindst 1 % af patienterne behandlet med SERZONE (nefazodon) og hyppigere end i placebogruppen er inkluderet; incidensen er afrundet til nærmeste 1 % (1 % angiver en incidens på mindre end 0,5 %). Hændelser, for hvilke SERZONE (nefazodon)-incidensen var lig med eller mindre end placebo, er ikke anført i tabellen, men omfatter følgende: mavesmerter, smerter, rygsmerter, ulykkestilfælde, brystsmerter, nakkesmerter, palpitation, migræne, svedeture, flatulens, opkastning, anoreksi, tandforstyrrelser, vægtøgning, ødemer, myalgi, kramper, agitation, angst, depression, hypæstesi, CNS-stimulering, dysfori, følelsesmæssig labilitet, bihulebetændelse, rhinitis, dysmenoré4, dysuria. | ||||
| 2. Vasodilatation-flushing, følelse af varme. | ||||
| 3. Abnormalt syn-scotom, synssporer. | ||||
| 4. Incidens justeret for køn. | ||||
Doseafhængighed af bivirkninger
Den følgende tabel opregner bivirkninger, der var hyppigere i SERZONE (nefazodonhydrochlorid)-dosisintervallet fra 300 til 600 mg/dag end i SERZONE (nefazodon)-dosisintervallet op til 300 mg/dag. Denne tabel viser kun de bivirkninger, for hvilke der var en statistisk signifikant forskel (p≥0,05) i forekomsten mellem SERZONE (nefazodon)-dosisintervallerne samt en forskel mellem det høje dosisinterval og placebo.
Doseafhængighed af bivirkninger i placebokontrollerede forsøg1
| Procent af patienterne | ||||
| Kropsystem | Præfereret term | SERZONE 300-600 mg/dag (n=209) |
SERZONE ≤300 mg/dag (n=211) |
Placebo (n=212) |
| Gastrointestinal | Nausea | 23 | 14 | 12 |
| Konstipation | 17 | 10 | 9 | |
| Nervøs | Somnolens | 28 | 16 | 13 |
| Svimmelhed | 22 | 11 | 4 | |
| Forvirring | 8 | 2 | 1 | |
| Særlige sanser | Abnormalt syn | 10 | 0 | 2 |
| Blødigt syn | 9 | 3 | 2 | |
| Tinnitus | 3 | 0 | 1 | |
| 1 Begivenheder, for hvilke der var en statistisk signifikant forskel (p≤0.05) mellem nefazodon-dosisgrupperne. | ||||
Visuelle forstyrrelser
I kontrollerede kliniske forsøg forekom sløret syn hos 9 % af nefazodon-behandlede patienter sammenlignet med 3 % af placebo-behandlede patienter. I disse samme forsøg optrådte unormalt syn, herunder scotomata og visuelle spor, hos 7 % af nefazodon-behandlede patienter sammenlignet med 1 % af placebo-behandlede patienter (se tabellen Behandlingsfremkaldende bivirkninger, ovenfor). Der blev observeret dosisafhængighed for disse hændelser i disse forsøg, med ingen af scotomata og visuelle spor ved doser under 300 mg/dag. Skotomata og visuelle spor observeret ved doser under 300 mg/dag er imidlertid blevet rapporteret i erfaringer med SERZONE efter markedsføring. (Se PRÆCAUTIONER: Oplysninger til patienter.)
Vitaltegnsændringer
(Se PRÆCAUTIONER: Postural hypotension.)
Vægtændringer
I en samlet analyse af placebokontrollerede før markedsføringsundersøgelser var der ingen forskelle mellem nefazodon- og placebogrupperne i andelen af patienter, der opfyldte kriterierne for potentielt vigtige stigninger eller fald i kropsvægt (en ændring på ≥7%).
Laboratorieændringer
Af de serumkemiske, serumhæmatologiske og urinanalytiske parametre, der blev overvåget under placebokontrollerede præmarkedsføringsundersøgelser med nefazodon, viste en samlet analyse en statistisk tendens mellem nefazodon og placebo for hæmatokrit, dvs. 2.8 % af nefazodonpatienterne opfyldte kriterierne for et potentielt vigtigt fald i hæmatokrit (≤37 % hos mænd eller ≤32 % hos kvinder) sammenlignet med 1,5 % af placebo-patienterne (0,05p≤0,10). Der er rapporteret om fald i hæmatokrit, der formentlig er fortyndingsbetinget, med mange andre lægemidler, der blokerer alfa1-adrenerge receptorer. Der var ingen tilsyneladende klinisk betydning af de observerede ændringer hos de få patienter, der opfyldte disse kriterier.
ECG-ændringer
Af de EKG-parametre, der blev overvåget under placebokontrollerede præmarkedsføringsundersøgelser med nefazodon, afslørede en samlet analyse en statistisk signifikant forskel mellem nefazodon og placebo for sinusbradykardi, dvs. 1.5 % af nefazodonpatienterne opfyldte kriterierne for et potentielt vigtigt fald i hjertefrekvensen (≤50 bpm og et fald på ≥15 bpm) sammenlignet med 0.4 % af placebo-patienterne (p
Andre hændelser observeret under vurderingen før markedsføringen af SERZONE (nefazodon)
I forbindelse med vurderingen før markedsføringen blev flere doser af SERZONE (nefazodonhydrochlorid) administreret til 3496 patienter i kliniske studier, herunder mere end 250 patienter, der blev behandlet i mindst et år. Betingelserne og varigheden af eksponeringen for SERZONE (nefazodon) varierede meget og omfattede (i overlappende kategorier) åbne og dobbeltblindede studier, ukontrollerede og kontrollerede studier, stationære og ambulante studier, studier med faste doser og titreringsstudier. Uønskede hændelser i forbindelse med denne eksponering blev registreret af de kliniske investigatorer ved hjælp af en terminologi, som de selv valgte. Derfor er det ikke muligt at give et meningsfuldt skøn over andelen af personer, der oplever uønskede hændelser, uden først at gruppere lignende typer af uønskede hændelser i et mindre antal standardiserede hændelseskategorier.
I de efterfølgende tabeller blev rapporterede uønskede hændelser klassificeret ved hjælp af standard COSTART-baseret Dictionary-terminologi. De frekvenser, der præsenteres, repræsenterer derfor andelen af de 3496 patienter, der blev eksponeret for flere doser SERZONE (nefazodon), som oplevede en hændelse af den nævnte type ved mindst én lejlighed, mens de fik SERZONE (nefazodon) . Alle rapporterede hændelser er medtaget, undtagen de hændelser, der allerede er opført i tabellen for forekomst af behandlingsrelaterede bivirkninger, de hændelser, der er opført i andre sikkerhedsrelaterede afsnit i denne indlægsseddel, de bivirkninger, der er omfattet af COSTART-termer, som enten er alt for generelle eller alt for specifikke, så de ikke er informative, de hændelser, for hvilke en lægemiddelårsag var meget fjern, og de hændelser, der ikke var alvorlige og forekom hos mindre end to patienter.
Det er vigtigt at understrege, at selv om de rapporterede hændelser opstod under behandling med SERZONE (nefazodon) , var de ikke nødvendigvis forårsaget af det.
Hændelserne er yderligere kategoriseret efter kropssystem og opført i rækkefølge efter aftagende hyppighed i henhold til følgende definitioner: Hyppige bivirkninger er dem, der forekommer en eller flere gange hos mindst 1/100 patienter (kun dem, der ikke allerede er opført i de tabellerede resultater fra placebokontrollerede forsøg, fremgår af denne liste); sjældne bivirkninger er dem, der forekommer hos 1/100 til 1/1000 patienter; sjældne hændelser er dem, der forekommer hos færre end 1/1000 patienter.
Kroppen som helhed – Sjældent: allergisk reaktion, utilpashed, lysfølsomhedsreaktion, ødem i ansigtet, tømmermændseffekt, forstørret mave, brok, bækkensmerter og halitosis. Sjældent: cellulitis.
Kardiovaskulært system – Sjældent: takykardi, hypertension, synkope, ventrikulære ekstrasystoler og angina pectoris. Sjældent: AV-blok, kongestiv hjertesvigt, blødning, bleghed og åreknuder.
Dermatologisk system – Sjældent: tør hud, akne, alopeci, urticaria, makulopapulært udslæt, vesikulobuløst udslæt og eksem.
Gastrointestinalt system – Hyppigt: gastroenteritis. Sjældent: eructation, parodontal absces, unormal leverfunktionstest, gingivitis, colitis, gastritis, mundulceration, stomatitis, esophagitis, peptisk ulcus og rektalblødning. Sjældent: glossitis, hepatitis, dysfagi, gastrointestinal blødning, oral moniliasis og colitis ulcerosa.
Hæmisk og lymfesystem – Sjældent: ekchymose, anæmi, leukopeni og lymfadenopati.
Stofskifte- og ernæringssystemHyppigt: vægttab, gigt, dehydrering, øget mælkesyregigt dehydrogenase, øget SGOT og øget SGPT. Sjældent: hyperkolesteræmi og hypoglykæmi.
Muskuloskeletalt system – Sjældent: arthritis, tenosynovitis, muskelstivhed og bursitis. Sjældent: senekontraktur.
Nervesystem – Sjældent: svimmelhed, trækninger, depersonalisering,
hallucinationer, selvmordsforsøg, apati, eufori, fjendtlighed, selvmordstanker, unormal gang, unormal tankegang, nedsat opmærksomhed, derealisering, neuralgi, paranoid reaktion, dysartri, øget libido, selvmord og myoklonus. Sjældne: hyperkinesi, øget spytdannelse, cerebrovaskulært uheld, hyperesthesi, hypotoni, ptose og neuroleptisk malignt syndrom.
Respiratorisk system – Hyppigt: dyspnø og bronkitis. Sjældent: astma, pneumoni, laryngitis, stemmeforandring, epistaxis, hikke. Sjældent: hyperventilation og gabning.
Specielle sanser – Hyppigt: øjensmerter. Sjældent: tørre øjne, øresmerter, abnormitet i akkommodation, diplopi, konjunktivitis, mydriasis, keratokonjunktivitis, hyperacusis og fotofobi. Sjældent: døvhed, glaukom, natblindhed og smagstab.
Urogenitalsystemet – Hyppigt: impotensa. Sjældent: cystitis, trang til vandladning, metrorrhagiaa, amenoréaa, polyuri, vaginal blødninga, brystforstørrelsea, menorrhagiaa, urininkontinens, unormal ejakulationa, hæmaturi, nocturia og nyretal. Sjældne: uterusfibromer forstørreta, uterusblødninga, anorgasmi og oliguri. aAjusteret for køn.
Klinisk erfaring efter markedsføringen
Erfaringer efter markedsføringen med SERZONE (nefazodon) har vist en bivirkningsprofil svarende til den, der blev set under evalueringen af nefazodon før markedsføringen. Der er siden markedsintroduktionen modtaget frivillige rapporter om bivirkninger, der tidsmæssigt er forbundet med SERZONE (nefazodon), som ikke er anført ovenfor, og for hvilke en årsagssammenhæng ikke er blevet fastslået. Disse omfatter: Anafylaktiske reaktioner; angioødem; kramper (herunder grand mal kramper); galactorrhea; gynækomasti (mænd); hyponatriæmi; levernekrose og leversvigt, i nogle tilfælde med levertransplantation og/eller død til følge (se ADVARSEL); priapisme (se FORSKNINGSANVISNINGER); forhøjet prolaktin; rhabdomyolyse, der involverer patienter, der modtager kombinationen af SERZONE (nefazodon) og lovastatin eller simvastatin (se FORSKNINGSANVISNINGER); serotoninsyndrom; Stevens-Johnsons syndrom; og trombocytopeni.
MIDDELMISBRUG OG AFHÆNGSLIGHED
Klasse af kontrollerede stoffer
SERZONE (nefazodonhydrochlorid) er ikke et kontrolleret stof.
Fysisk og psykologisk afhængighed
I dyreforsøg virkede nefazodon ikke som en forstærker for intravenøs selvadministration hos aber, der var trænet til at selvadministrere kokain, hvilket tyder på, at der ikke er nogen misbrugspligt. I en kontrolleret undersøgelse af misbrugspligt hos mennesker viste nefazodon intet misbrugspotentiale.
Nefazodon er ikke systematisk undersøgt hos mennesker med hensyn til dets potentiale for tolerance, fysisk afhængighed eller abstinenser. Selv om den kliniske erfaring med nefazodon forud for markedsføringen ikke viste nogen tendens til abstinenssyndrom eller nogen form for søgende adfærd, er det ikke muligt på grundlag af denne begrænsede erfaring at forudsige, i hvilket omfang et CNS-aktivt lægemiddel vil blive misbrugt, omdirigeret og/eller misbrugt, når det først er markedsført. Læger skal derfor omhyggeligt vurdere patienter for en historie med stofmisbrug og følge sådanne patienter nøje og observere dem for tegn på misbrug eller misbrug af SERZONE (nefazodon) (fx udvikling af tolerance, dosiseskalering, stofsøgningsadfærd).
Læs hele FDA’s indlægsseddel for Serzone (Nefazodon)