Wayans, den niende af ti søskende, blev født i New York City, New York, som søn af Elvira Alethia (Green), en hjemmegående og socialarbejder, og Howell Stouten Wayans, en supermarkedschef. Hans familie var engang Jehovas Vidner. Wayans voksede op i Fulton Houses i Manhattans Chelsea-kvarter og er uddannet i 1989 fra Bayard Rustin High School for the Humanities.

På Fox’ In Living Color begyndte han som DJ SW-1 og blev senere en af de vigtigste kunstnere, hvor han arbejdede sammen med brødrene Dwayne, Keenen (seriens skaber), Damon, Marlon og søster Kim.

Shawn Wayans skabte og spillede sammen med Marlon hovedrollen i sitcom-serien The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) og var med til at skrive og producere filmen Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), som Keenen også spillede med i. Wayans medvirkede som gæstestjerne i afsnit af MacGyver og Hangin’ with Mr. Cooper og lagde stemme til Toof i den animerede børneserie Waynehead (baseret på bror Damons virkelige barndomsoplevelser).

Efter en birolle i bandedramaet New Blood (1999) steg Wayans’ filmlykke dramatisk, da han sammen med sin bror Marlon spillede hovedrollen i en succesfilm instrueret af deres storebror Keenen: Scary Movie (1999-2000), en komisk satire (som han også var med til at skrive) over den daværende trend med gyserfilm som Scream.

Wayans spillede den tilsyneladende lukkede Ray Wilkins, en rolle, som han genoptog i den ligeledes populære opfølger Scary Movie 2 fra 2001. Til dato har Wayans ikke været involveret i efterfølgende fortsættelser.

Han holdt det familiære team intakt, da han og Marlon spillede hovedrollerne i den Keenen-registrerede komedie White Chicks (2004), hvor de spillede et par FBI-agenter, der blev tvunget til at udgive sig for at være forkælede hvide blonde arvinger. Shawn fik også en del af æren for historien og manuskriptet på filmen. Wayans slog sig sammen med Marlon og Keenen igen i komedien Little Man fra 2006, som Wayans spillede med i, var medforfatter og medproducerede.