Afbrydelse af langvarig nukleosid/nucleotid-antiviral behandling af hepatitis B kan give nogle mennesker mulighed for at blive helbredt, ifølge et par præsentationer i sidste uge på 2020 DigitalInternational Liver Congress. Dette kan ske, fordi de opblusninger af viral replikation og inflammation, der kan forekomme, når medicinen stoppes, fremkalder en varig immunkontrol af viruset.
Nukleosid/nucleotid-analoger som tenofovir disoproxilfumarat (TDF; Viread), tenofovir alafenamid (TAF; Vemlidy) og entecavir (Baraclude) kan holde hepatitis B-virus (HBV)-replikationen undertrykt under behandlingen, men de fører sjældent til helbredelse. Meget få mennesker oplever tab af hepatitis B-antigen (HBsAg) eller serokonversion af hepatitis B-antistoffer ved brug af antivirale midler alene, og retningslinjerne anbefaler behandling på ubestemt tid.
Prof. Florian van Bömmel fra University Hospital Leipzig i Tyskland og kolleger evaluerede effekten af ophør af nukleosid/nucleotidbehandling i Stop-NUC-forsøget.
Undersøget omfattede 158 personer medhepatitis B ‘e’-antigen (HBeAg)-negativ kronisk HBV-infektion, som havde viralload-suppression under 1000 IU/ml i mindst fire år, mens de tog TDF,entecavir, lamivudin (Epivir) eller telbivudin (Sebivo). Lidt over 60 % var mænd, ca. 80 % var hvide, og medianalderen var 52 år.
Da de indgik i undersøgelsen, havde de normale ALT-leverenzymerniveauer, og ingen havde endnu udviklet sig til avanceret fibrose eller skrumpelever.Personer med leverkræft, personer med HIV-, hepatitis C- eller hepatitis Dco-infektion og personer, der drak meget, blev udelukket.
Deltagerne blev tilfældigt tildelt enten at stoppe eller fortsætte den antivirale behandling. Opfølgningen fortsatte i 96 uger
I løbet af opfølgningen oplevede alle patienter, der stoppede med antiviral behandling, en opblussen af viral belastning med HBV-DNA på over 20 IU/ml. I nogle tilfælde var disse tilfælde imidlertid forbigående, og patienterne fortsatte med at undertrykke viruset igen uden lægemidlerne. Efter 96 uger havde 18 % af de deltagere, der stoppede med antivirale midler, virussuppression.
Resurgence of viral replication was associated with rising ALT levels, anindicator of inflammation. ALT-opblussen blev observeret hos omkring en tredjedel af de personer, der stoppede med antivirale midler, men i de fleste tilfælde normaliserede ALT-niveauet sig selv uden behandling. Efter 96 uger havde 77 % af de personer, der stoppede med antivirale midler, et ALT-niveau inden for normalområdet. Forskerne fastslog, at 41 % af dem, der stoppede behandlingen, var i “vedvarende remission”, defineret som havende både HBV DNA under 2000 IU/ml og normalt ALT.
Ingen af dem, der stoppede behandlingen, oplevede alvorlige bivirkninger i forbindelse med ophør af nukleosid/nucleotidbehandling, rapporterede van Bömmel.
Otte personer (10 %), der stoppede antivirale lægemidler – men ingen af dem, der fortsat var i behandling – oplevede HBsAg-tab inden uge 96. Dette skete oftere hos dem med lave HBsAg-niveauer (under 1000 IU/ml) ved baseline: 28% af disse personer oplevede HBsAg-tab.
HBsAgloss opstod i hele opfølgningsperioden, hvor nogle personer havde et stejlt fald kort efter behandlingsophør, mens andre havde et langsomt, jævnt fald, sagde van Bömmel. Undersøgelsesforfatterne nævnte i deres abstract (dog ikke i præsentationen), at seks personer (8 %) opnåede serokonversion,hvilket betragtes som en højere barriere at nå.
Eleven personer (14 %) genstartede behandlingen på grund af alvorlig eller vedvarende leverenzymeforhøjelse, høj viral belastning eller deres læges beslutning. Men to tredjedele (68%) havde ingen indikation for behandling i henhold til de nuværende EASL-anbefalinger.
“Denne første randomiserede undersøgelse i stor skala viser potentialet for ophør af langtidsbehandling til induktion af varig kontrol og funktionel helbredelse hos patienter med HBeAg kronisk hepatitis B”, konkluderede forskerne.
I en anden undersøgelse af Dr. Samuel Hall fra St Vincent’s Hospital i Melbourne og kolleger blev der også set på ændringer i HBsAg-niveauet efter ophør af nukleosid/nucleotidbehandling i en overvejende asiatisk, men ellers lignende population.
NA-STOP-forsøget omfattede personer med virussuppression i mindst 18 måneder. De fleste tog TDFeller entecavir. Dette studie vil også fortsætte i 96 uger; Hall præsenterede foreløbige resultater for 107 personer, der blev fulgt gennem uge 48.
Heretoo, alle, der afbrød behandlingen, oplevede viral reaktivering. Endvidere oplevede 42 %, at deres ALT steg til mere end det dobbelte af den øvre grænse for normalen, og 21 % havde stigninger til mere end 10 gange den øvre grænse. Både viralt tilbagefald og ALT-opblussen opstod tidligere hos personer, der stoppede med TDF, sammenlignet med dem, der stoppede medentecavir.
Fem personer (5 %) oplevede tab af HBsAg. Igen var det mere sandsynligt, at dette skete hos personer med lavere HBsAg-niveauer ved baseline.
Hallbeskrev to mønstre: “gode flares” (set hos fem patienter), som indebar tidlige stejle, men korte stigninger i HBV-DNA og ALT og et markant fald i HBsAg-niveauet, og “dårlige flares” (set hos 21 patienter), som indebar mindre, men mere vedvarende stigninger i viral belastning, vedvarende eller tilbagevendende ALT-forhøjelse og et lille fald i HBsAg-niveauet.
Tolv personer (11%) genoptog behandlingen på grund af forhøjet viral belastning og ALT. Men flertallet opfyldte ikke de traditionelle startkriterier efter 48 ugers behandling, idet 41% havde HBV DNA under 2000 IU/ml og 72% havde næsten normalt ALT.
“De hidtidige data understøtter, at der er plads til behandlingsophør hos udvalgte patienter i langtidsbehandling,” konkluderede forskerne.
VanBömmel bemærkede, at der vil være behov for mere end to års opfølgning for at vurdere virkningerne af afbrydelse af antiviral behandling, da nogle personer først fik HBsAg sent i Stop-NUC-undersøgelsen. Med yderligere opfølgning vil flere personer i NA-Stop-undersøgelsen måske også opnå HBsAg-tab.
VanBömmel advarede om, at ALT-opblussen opstod selv i løbet af det andet år efter ophør med antivirale midler, så langtidsovervågning er nødvendig.