Aspiration af oropharyngealt eller gastrisk indhold i de nedre luftveje kan føre til luftvejssygdomme som astma, kemisk lungebetændelse og ARDS. Flere forbindelser er ved at blive testet for deres beskyttende virkning mod inflammation, der fører til lungeskade
Indånding af mund-, svælg- eller maveindhold i de nedre luftveje definerer aspiration. Selv om aspiration er almindelig, kan den føre til en række sygdomme, herunder kronisk hoste, refluksforværret astma, kemisk pneumonitis, infektiøs lungebetændelse eller akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) med betydelig morbiditet og mortalitet. Syreinitieret luftvejsskade fører til et indledende proinflammatorisk miljø, som oftest forsvinder spontant. Opløsning af akut inflammation er en aktiv proces under kontrol af specifikke kemiske mediatorer. For eksempel er produkter, der stammer fra cyclooxygenase (COX), afgørende for både initiering og opløsning af inflammation.1 I eksperimentelle systemer øger produkter, der stammer fra COX-2, 15-lipoxygenase (15-LO) og stimulerer dannelsen af den pro-opløsende mediator lipoxin A4.2 De forskellige pro-opløsende virkninger af lipoxiner tyder på mulige nye terapeutiske muligheder. Her gennemgår vi aspiration, dens følgevirkninger og nyere indsigt i dens patofysiologi.
Aspiration af maveindhold
Aspiration defineres som indføring af fremmedlegemer i strubehovedet og de nedre luftveje. Aspiration kan være “tavs” eller kan resultere i kliniske symptomer, nemlig hoste, hvæsende vejrtrækning og dyspnø.3 Risikofaktorer for klinisk vigtige aspirationshændelser omfatter mængden af aspireret materiale, aspirationsfrekvensen, materialetypen og værtsreaktionen. Tilbagevendende eller massiv aspiration kan resultere i sygdomme som kronisk hoste, refluksforværret astma, larynx-tracheal stenose, pneumonitis, pneumoni og ARDS.
Kompromitterede forsvarsmekanismer i luftvejene, nemlig epiglottisk og/eller larynxfunktion, der beskytter de nedre luftveje, er vigtige risikofaktorer for aspiration. Disse forhold kan forekomme i forbindelse med nedsat bevidsthedsniveau under søvn, anæstesi, cerebrovaskulære ulykker og overdosering af lægemidler. Kliniske undersøgelser har vist, at aspiration kan forekomme under søvn hos op til halvdelen af alle raske personer.4 I 1946 beskrev Mendelson en række obstetriske patienter, der fik anæstesi, og som aspirerede maveindhold, hvilket resulterede i bronkospasme, lungebetændelse eller lungeødem.3 Patienter, der er indlagt på tertiære hospitaler med en overdosis af lægemidler og en Glasgow Coma Scale på under 8, udviste en øget risiko for aspirationspneumonitis.5 Aspiration er også almindelig hos patienter med neurologiske funktionsnedsættelser, hvilket fremgår af hændelser hos ca. 50 % af patienter med slagtilfælde.6 Således øger en kompromittering af luftvejsforsvarsmekanismen fra flere etiologier dramatisk en patients risiko for aspiration.
Ud over anæstesi er gastroøsofageal reflukssygdom en fremherskende risikofaktor for aspiration. I en klinisk undersøgelse af raske frivillige, der gennemgik laryngoskopi, blev der fundet beviser for intermittent syrereflux hos mere end 80 % af personerne.7 Sundhedsplejersker skal have et højt mistænkeindeks for reflukssygdom, fordi de fleste patienter ikke er klar over laryngopharyngeal refluks. Traditionelle metoder til screening for reflukssygdom, der udelukkende er baseret på symptomrapportering, er utilstrækkelige. Forholdet mellem reflukssygdom og hoste er komplekst. Tilbagevendende aspiration kan føre til kronisk hoste, men laryngopharyngeal refluks er ikke en forudsætning for syreinduceret hoste. Det skal bemærkes, at hosteudløst refluks af syre er langt mindre almindeligt.8
Ved astma kan aspiration af mavesyre forværre en allerede eksisterende luftvejsbetændelse. Alvorlig astma er karakteriseret ved ureguleret luftvejsbetændelse, som er resistent over for høje doser af inhalerede kortikosteroider eller prednison. 46 % af patienter med svær astma sammenlignet med kun 5 % af kontrollerne har tegn på refluks ved bariumsvælling.9 Mere generelt havde 82 % af 104 på hinanden følgende astmapatienter med 24-timers øsofageal pH-sonde og manometri unormale mængder af refluks med signifikant hyppigere og højere øsofageal syrekontakt.10
Ud over de store og mellemstore luftveje, der er involveret i astma, kan syreaspiration også skade bronchiolerne, hvilket fører til en kemisk bronchiolitis og pneumonitis. Aspireret mavesyre inducerer en kemisk forbrænding, der udløser et akut inflammatorisk respons. Sværhedsgraden af lungeskaden er relateret til mængden og surhedsgraden af inokulumet.11 Alvorlig skade ses ofte ved en pH-værdi på under 2,5, men kan også forekomme ved højere pH-værdier. Sværhedsgraden af den akutte lungeskade modificeres yderligere af værtsreaktionen. Proinflammatoriske mediatorer, såsom IL-6 og TNF-a, stiger inden for en time efter aspiration af mavesyre.12 Andre proinflammatoriske mediatorer, såsom leukotrien B4-prostaglandiner, thromboxaner, IL-1, IL-8 og IL-10, er også involveret.13 Disse mediatorer fungerer som kemotiltrækkere og aktivatorer af leukocytter, hvilket fremmer den akutte inflammation.
Aspiration er ikke begrænset til det sure indhold i mavesækken. Partikler såvel som andre væsker kan aspireres ind i de nedre luftveje. Desuden kan den oprindelige aspiration resultere i en infektiøs lungebetændelse, hvis inokulumet indeholder tilstrækkelige mængder af koloniserende oropharyngealflora. Faktorer, der øger bakteriebyrden i oropharynx, såsom dårlig tandhygiejne, medfører en øget risiko for aspirationspneumoni. I de oprindelige undersøgelser blev betydningen af anaerobe infektioner påpeget. I nyere undersøgelser er de mest almindeligt identificerede organismer Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus og gramnegative bakterier.14 Patienter på intensivafdelinger er i særlig høj risiko for aspiration og dermed for aspirationspneumoni. Gastrointestinal dysmotilitet, rygliggende stilling, nedsat bevidsthedsniveau og nasogastrisk intubation er almindelige hos kritisk syge patienter. Patienter med nyligt fjernede endotracheale tuber er også tilbøjelige til at få synke dysfunktion sekundært til ændringer i følsomheden i de øvre luftveje eller glottisk dysfunktion.15
Den alvorligste komplikation ved aspiration er ARDS, defineret som udvikling af alvorlig hypoxæmi med et forhold mellem partialtrykket af arteriel ilt og fraktionen af inspireret ilt på mindre end 200 i fravær af venstre hjertesvigt. ARDS er karakteriseret ved overdreven lungeinflammation og øget vaskulær permeabilitet. Pneumoni og aspiration af maveindhold forårsager direkte lungeskader og er blevet identificeret som almindelige risikofaktorer for ARDS. Hos ca. halvdelen af patienterne er akut lungeskade forårsaget af sepsis fra en lungekilde. Ud over sepsis er aspiration den mest almindelige årsag til ARDS.16 Skader på enten den alveolære foring eller det kapillære endothel kan bidrage til patogenesen af ARDS, men graden af alveolær epitelskade forudsiger det kliniske resultat.13 En forstyrrelse af epitelet fører til øget permeabilitet, nedsat væskefjernelse og efterfølgende alveolær oversvømmelse.
På celleniveau udskiller skadede epitelceller og alveolære makrofager kemiske mediatorer, som tiltrækker og aktiverer neutrofile. Neutrofile frigiver på deres side proteaser, leukotriener, oxidanter og andre proinflammatoriske mediatorer. Proteaser og reaktive oxygenarter fra neutrofiler og makrofager nedbryder alveolære foringsvæsker og skader type II-pneumocytter, hvilket fører til utilstrækkelig og inoperativ pulmonal surfaktant, der prædisponerer for alveolært kollaps, selv under tidal vejrtrækning.17 I interstitium og vaskulært endotel er der også andre mekanismer for lungeskade aktive. Fibroblaster i interstitium, der stimuleres af IL-1, producerer procollagen og udvider derved den ekstracellulære matrix.13 I mikrovaskulaturen udsættes cirkulerende trombocytter for skadet endotel, hvilket prædisponerer for in situ trombedannelse.18 Lungeødem, udvidet interstitium, surfaktantdysfunktion og trombose kan alle bidrage til forringet gasudveksling ved aspirationsinduceret ARDS.
Som det ses i ARDS, er den aktiverede leukocyt og det alveolære epitel centrale for patofysiologien ved astma. En astmaeksacerbation, ofte i forbindelse med syreaspiration, er karakteriseret ved en tilstrømning af inflammatoriske effektorceller såsom neutrofile og eosinofile. Disse celler bliver aktiveret og frigiver proinflammatoriske mediatorer i luftvejene. Aktiverede leukocytter frigør arachidonsyre fra cytosolisk phospholipase A2 via enzymatiske handlinger fra cytosolisk phospholipase A2 fra cellemembraner. Arachidonsyre er derefter tilgængelig for COX’er eller LO’er med henblik på omdannelse til bioaktive produkter såsom prostaglandiner og leukotriener. Disse bioaktive lipidmediatorer er agonister for leukocytter, er vasoaktive og fungerer som potente bronchokonstriktorer.
Opløsning af luftvejsskader og -inflammation
For at løse luftvejsinflammation skal leukocytternes tilstrømning fjernes fra lungerne, epitelet genoprettes og den bronchiale hyperresponsivitet kontrolleres. Opløsningen af denne inflammatoriske tilstand er en meget koordineret proces, der er afhængig af endogene pro-resolving-mediatorer. De første beskrevne opløsningsmediatorer var lipoxiner (LX’er), også kendt som lipoxygenaseinteraktionsprodukter. Disse produkter fra arachidonsyremetabolismen adskiller sig fra prostaglandiner og leukotriener i struktur og funktion. LX’er dannes under interaktioner mellem celler og celler på steder med skader eller betændelse. I lungerne kan luftvejsepitelceller, der indeholder 15-LO-aktivitet, interagere med infiltrerende leukocytter, der har 5-LO-aktivitet, for at generere LX’er.19 Trombocytter har 12-LO-aktivitet og kan også interagere med leukocytter for at omdanne leukotrien A4 til LX’er.20 LX’er fungerer således som autacoider, der dannes hurtigt på betændelsessteder for at virke lokalt på en cellespecifik måde. LX’er fungerer som potente stopsignaler for neutrofile kemotaxis, adhæsion og degranulering, samtidig med at de stimulerer monocytlokomotion og makrofagernes fagocytose af apoptotiske neutrofile. LX’er hæmmer også eosinofil kemotaxi og T-celleaktivering.19 For nylig er der blevet identificeret mangler i LX-biosyntesen i aspirinforværret luftvejssygdom, cystisk fibrose og alvorlig astma. LX-niveauerne korrelerer med graden af luftvejsobstruktion (dvs. FEV1% forudsagt), hvilket tyder på, at disse former for alvorlig luftvejssygdom til dels er relateret til en nedsat evne til at generere stopsignaler for inflammation.21
Ud over leukocytter kræver opløsning af akut lungeskade fra enten aspiration eller ARDS en restitution af epitelet. Selv om de første COX-afledte PG’er er proinflammatoriske, er senere COX-2-afledte produkter afgørende for opløsningen af akut lungeskade. I en dyremodel af mild akut lungeskade som følge af selektiv syreaspiration i venstre lunge, er neutrofiler på vej ind i lungen med maksimalt antal celler 12 timer efter syreaspiration og spontan opløsning efter 72 timer. Efter syreskade stiger COX-2 ekspressionen i lungerne markant. Det er interessant, at en selektiv COX-2-hæmmer eller genetisk mangel øger inflammationen markant 48 timer efter syreskade og forsinker restitutionen af epitelresponserne. COX-2 afledte PG’er inducerer 15-LO-ekspression i neutrofiler, LX-dannelse in vivo efter akut lungeskade og ekspression af LX-receptorerne i bronkial epitel.1 Ved at øge LX-biosyntesen og virkningsstederne spiller COX-2 en central rolle i orkestreringen af slimhindernes respons på skade.2
Resumé
Aspiration inducerer et bredt spektrum af luftvejssygdomme. Den inciterende skade på luftvejene etablerer et proinflammatorisk miljø. Det inflammatoriske respons på skade er en stærkt reguleret proces, som er afgørende for lungernes sundhed. Specifikke kemiske mediatorer udarbejdes både tidligt for at igangsætte inflammatoriske reaktioner og senere for at engagere opløsningskredsløb, der genopretter homeostase. LX’er er de første medlemmer af en voksende klasse af pro-resolvensmediatorer, der nu omfatter Protectin D1 og resolviner (afledt af omega-3-fedtsyrer, der er almindelige i fed fisk) samt polyisoprenylphosphater. Strukturelle analoger af disse forbindelser er ved at blive udtænkt og testet med henblik på deres beskyttende virkning. Identifikation af naturlige pro-resolvingmediatorer kan give indsigt i patofysiologien ved tilstande som f.eks. syreaspiration og potentielt tilbyde nye terapeutiske strategier, der forstærker endogene modregulerende veje.
Frantz Hastrup, MD, er klinisk og forskningsmedarbejder ved Harvard Combined Pulmonary and Critical Care Program, og Bruce D. Levy, MD, er assisterende professor i medicin ved Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.
1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Cyclooxygenase 2 spiller en central rolle i løsningen af akut lungeskade. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.
2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Skift af lipidmediatorklasse under akut inflammation: signaler i opløsning. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.
3. Mendelson C. Aspiration af maveindhold i lungerne under obsteterisk anæstesi. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.
4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Kvantitativ aspiration under søvn hos normale personer. Chest. 1997; 111(5):1266-72.
5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspirationspneumonitis i en overdosispopulation: hyppighed, prædiktorer og resultater. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.
6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiration efter slagtilfælde: kliniske korrelater og resultater. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.
7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. Prævalensen af hypopharynx-fund i forbindelse med gastroøsofageal refluks hos normale frivillige. J Voice. 2002; 16(4):564-79.
8. Paterson WG, Murat BW. Kombineret ambulant esophageal manometri og dual-probe pH-metri ved evaluering af patienter med kronisk uforklarlig hoste. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.
9. Mays EE. Intrinsisk astma hos voksne. Association med gastroøsofageal refluks. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.
10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Effekt af stillinger, spisning og bronkodilatatorer på gastroøsofageal refluks hos astmatikere. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.
11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Pulmonal aspiration – virkninger af volumen og pH hos rotte. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.
12. Chendrasekhar A. Evaluering af alveolært cytokinrespons på aspiration af maveindhold. Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics (tidsskrift for anvendt forskning i klinisk og eksperimentel terapi). 2001; 1(1).
13. Ware LB, Matthay MA. Det akutte åndedrætsnødssyndrom. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.
14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspirationspneumonia in intensive care units. Epidemiologiske og prognostiske data. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.
15. Marik PE. Aspirationspneumonitis og aspirationspneumoni. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.
16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidens og resultater af akut lungeskade. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.
17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Nedsat ekspression af surfaktantprotein-B og surfaktantdysfunktion i en murinmodel af akut lungeskade. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.
18. Idell S. Adult respiratory distress syndrome: hjælper selektive antikoagulanter? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.
19. Levy BD. Lipoxiner og lipoxinanaloger i astma. Prostaglandiner Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.
20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Lipoxinsyntaseaktivitet af human 12-lipoxygenase i blodpladerne. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.
21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosyntese in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.