Indkomsten af klinisk depression er høj og berører så mange som 4,3 % af kineserne.1 Antidepressive monoterapier er ineffektive hos mange patienter.2 Desuden oplever ca. en tredjedel af patienterne med svær depressiv lidelse ikke tilfredsstillende forbedring med deres behandlinger og får derfor deres diagnoser ændret til behandlingsresistent depression (TRD).2 TRD-diagnosen stilles, når patienter, der på trods af at have modtaget passende behandlinger (både med hensyn til dosis og tidsforløb) med mindst to forskellige antidepressiva, ikke viser en klar forbedring som angivet ved en reduktion af Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) score på mindre end 50 %.3,4

I tidligere undersøgelser har man undersøgt terapeutiske muligheder for TRD, herunder augmentationsterapier.4-6 Der er rapporteret gode resultater for kombination af lithium med klassiske antidepressiva samt for kombination af trijodthyronin med buspiron.7 Desuden er det blevet foreslået, at atypiske antipsykotika (AAP’er), såsom olanzapin, kan anvendes som synergist med fluoxetinbehandling.8

Depression menes at være en neuromodulatorisk lidelse, der involverer noradrenalin- (NE) og serotoninsystemet (5-HT); nogle undersøgelser har også impliceret dopamintransmission i det limbiske system i depression.9 Venlafaxin er en dobbelt NE- og 5-HT-genoptagelseshæmmer, som er blevet anbefalet til bipolar depression af den amerikanske lægemiddelstyrelse (Food and Drug Administration). Venlafaxin har tidligere vist sig at være nyttigt til at forbedre følelsesmæssige og kognitive symptomer9 og var en effektiv behandling af svær depression.2,10 Det er blevet foreslået, at AAP’er, der antagoniserer 5-HT2-receptorer, kan forstærke de antidepressive virkninger af serotonin-genoptagelseshæmmere.9 Vi antog således, at quetiapin, som antagoniserer 5-HT2- samt dopaminerge receptorer af type 1 og 3 og histaminerge receptorer af type 1, kan øge den terapeutiske virkning af venlafaxin ved at øge synaptiske 5-HT- og DA-niveauer. I denne undersøgelse blev det undersøgt, om virkningen af venlafaxin i behandlingen af TRD kunne forbedres ved at kombinere det med quetiapin.

Materialer og metoder

Kliniske data

En kohorte på 95 patienter (46 mænd, 49 kvinder) med TRD blev indskrevet i denne undersøgelse fra januar 2009 til juni 2011. Patienterne blev tilfældigt inddelt i en eksperimentel gruppe (N=49; 24 mænd, 25 kvinder) og en kontrolgruppe (N=46; 22 mænd, 24 kvinder) ved møntkast. Kontrolgruppen varierede i alder fra 23 til 66 år med en gennemsnitsalder på 42,6 (SD: 5,4) år, og eksperimentalgruppen varierede i alder fra 21 til 63 år med en gennemsnitsalder på 41,8 (SD: 5,9) år. Undersøgelsen blev godkendt af vores lokale etiske komité. Der blev indhentet skriftligt samtykke fra alle patienterne, da de indskrev sig i undersøgelsen.

Inklusionskriterierne var en diagnose af TRD og ingen tidligere brug af venlafaxin eller quetiapin. En TRD-diagnose blev accepteret, når CCMD-3- og DSM-IV-diagnosekriterierne for depressive episoder var opfyldt; patientens Ham-D-17 score var ≥20; og patienten havde ikke opnået en Ham-D-17 score-reduktion på mindst 50 % med tidligere antidepressive behandlinger (mindst to forskellige antidepressive behandlinger med klinisk passende dosering og tidsforløb).

Behandling

Efter en 1-ugers medicinudvaskningsfase påbegyndte patienterne en 8-ugers behandlingsperiode i overensstemmelse med deres gruppetildeling. I de første 4 dage fik alle forsøgspersoner kun venlafaxinhydrochlorid, kapsler med langvarig frigivelse på 75 mg (Yi-Nuo-Si, fra Pfizer). Fra og med den 5. dag fik patienterne i forsøgsgruppen også quetiapin (Si-Rui-Kang, fra AstraZeneca, 200 mg pr. kapsel) på 100 mg/dag. Quetiapindosis blev derefter øget med 50-100 mg/dag hver 3. dag. Den endelige dosis quetiapin var 200-400 mg/dag, med en gennemsnitlig dosis på 324,42 (SD: 56,35) mg. Samtidig blev venlafaxindosis for begge grupper fra og med 7. dag øget til 225 mg/dag og justeret i henhold til patientens respons på lægemidlet/lægemidlerne.

Evaluering

Ham-D-17 og Hamilton Anxiety Scale (Ham-A) blev administreret 1 dag før behandlingsperioden og derefter hver anden uge i løbet af behandlingsperioden. Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) blev også administreret hver anden uge i løbet af behandlingsperioden. En Ham-D-17 score <7: helbredelse; en reduktionsgrad på mere end 50 % tydede på effekt; mere end 25 % tydede på fremskridt/forbedring; og mindre end 25 % ændring tydede på en ikke-funktionel effekt. Ham-A- og TESS-scorerne blev anvendt som tilknyttede indekser. Patienternes blodtryk, kropsvægt, komplet blodtællingspanel, komplet biokemisk panel, plasmaprolaktinniveau og elektrokardiogram blev vurderet i begyndelsen af undersøgelsen og 2 uger efter behandlingens begyndelse.

Statistisk analyse

Alle data blev repræsenteret som gennemsnit (standardafvigelser ) og analyseret med SPSS 12.0 software (Chicago, IL, U.S.). χ2- og t-tests blev anvendt, og α <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant i alle tilfælde.

Resultater

Doseringer

I den eksperimentelle gruppe havde 12 patienter en endelig venlafaxin-dosis på 150 mg/dag, og 37 patienter havde en endelig venlafaxin-dosis på 225 mg/dag (gennemsnit: 206,63 mg/dag). I kontrolgruppen havde 10 patienter en endelig venlafaxindosis på 150 mg/dag, og 36 patienter havde en endelig venlafaxindosis på 225 mg/dag (gennemsnit: 208,70 mg/dag). Venlafaxindoseringen adskilte sig ikke signifikant mellem de to grupper (t=0,314; NS). Venlafaxindosis korrelerede ikke med patienternes Ham-D-17-scoringer.

Behandlingseffekt

Virkningsdataene for den kombinerede behandling og monoterapi er rapporteret i tabel 1. Ved afslutningen af den 8 ugers forsøgsperiode viste den effektive rate i den eksperimentelle, kombinerede terapigruppe en signifikant højere effektiv rate (87,6 %; 43/49 tilfælde) end kontrolgruppen, monoterapigruppen (69,57 %; 32/46 tilfælde; χ2=4,723; p <0,05).

Ham-D-17- og Ham-A-scoren forbedredes støt (faldt) gennem behandlingsperioden for begge grupper (tabel 2). Ham-D-17- og Ham-A-scorerne var ikke forskellige mellem grupperne ved den indledende vurdering før behandlingen. Ved alle efterfølgende halvårlige vurderinger havde den eksperimentelle, kombinerede behandlingsgruppe lavere Ham-D-17- og Ham-A-scoringer end kontrolgruppen, der fik monoterapi (alle p <0,01).

Sekundære lægemiddelvirkninger (bivirkninger)

Som vist i tabel 3 viste den eksperimentelle gruppe en større forekomst af overdreven sedation og vægtøgning og en lavere forekomst af søvnløshed i forhold til kontrolgruppen, som bestemt ved TESS. Andre bivirkninger optrådte med samme hyppighed i de to grupper. Den samlede bivirkningsrate adskilte sig ikke signifikant mellem de to grupper (tabel 3).

Diskussion

I den foreliggende undersøgelse observerede vi en signifikant bedre effektiv rate hos patienter, der fik en kombineret behandling med venlafaxin og quetiapin, end hos kontrolpatienter, der kun fik venlafaxin i en 8 ugers undersøgelsesperiode. Patienterne faldt ikke ud af studiet på trods af tilstedeværelsen af visse bivirkninger (som angivet ved TESS-vurderinger), hvilket indikerer, at begge behandlingsregimer blev godt tolereret.

Disse resultater understøtter ideen om, at tilføjelsen af et AAP, såsom quetiapin, kan forbedre effektiviteten af antidepressiv behandling hos patienter med TRD.8,11-13 I deres gennemgang fra 2009 fandt Carvalho et al.8 en konvergens af beviser, der understøtter den mulige effektivitet af nogle AAP’er som augmenterende midler, der gives i kombination med SSRI’er, men de understregede også behovet for tilstrækkeligt effektfulde, kontrollerede forsøg om augmenterende farmakoterapier til behandling af TRD. Shelton og Papakostas’ gennemgang af brugen af AAP’er i TRD11 , som også viste, at AAP’er kan være effektive add-on-midler, gav udtryk for bekymring med hensyn til risici for metabolisk syndrom og tardive dyskinesi. I vores patientpopulationer observerede vi imidlertid ikke nogen alvorlige sekundære virkninger. Der vil være behov for længerevarende undersøgelser for at kunne foretage en korrekt vurdering af risici på lang sigt.

I vores kontrolgruppe (monoterapi) viste 8 patienter forhøjet blodtryk, herunder 2 patienter, som tidligere havde haft et blodtryk i normalområdet. Blodtrykket hos disse 2 patienter vendte tilbage til normalområdet, da deres venlafaxin-dosis blev nedsat og captopril blev tilføjet (25 mg, tre gange om dagen). Der var også 9 patienter, hvis blodtryk steg i den eksperimentelle gruppe (kombineret behandling); ingen af dem nåede dog et unormalt niveau. De mekanismer, hvormed disse lægemidler kan interagere med blodtryksreguleringen, er endnu ikke blevet afklaret.

Der er et par begrænsninger i denne undersøgelse, som bør bemærkes. For det første var forsøget open-label (ikke blindet), og for det andet var undersøgelseskohorten lille. Det kan således være, at mere signifikante forskelle ville blive observeret med større undersøgelsesgrupper.

Sammenfattende viste den foreliggende undersøgelse, at en kombineret behandling af venlafaxin og quetiapin gav fordele for TRD-patienter ud over dem, der blev set med venlafaxin alene. Desuden var en måldosis venlafaxin på 225 mg/dag sikker for patienterne i kombination med quetiapin i en dosis på 400 mg/dag.