Abstract

Baggrund og formål. Galdeblærens vægfortykkelse og nedsat kontraktilitet er i øjeblikket rapporteret hos cirrhotiske patienter og er ofte relateret til portal hypertension og leversvigt. Formålet med dette arbejde var ved hjælp af ultralydsmetoden at evaluere galdeblærens vægtykkelse og galdeblærens tømning efter et standardmåltid hos normale personer og hos patienter med kompenseret levercirrhose uden galdesten. Metoder. Treogtyve patienter med Child-Pugh klasse A levercirrose og tyve raske kontroller blev undersøgt. Galdeblærens vægtykkelse (GWT), galdeblærens fastende volumen (FV), restvolumen (RV) og den maksimale tømningsprocent (%E) blev beregnet. Der blev også foretaget målinger af gennemsnitlig portalhastighed, portalvenestrøm og serumalbumin. Statistisk analyse blev vurderet ved hjælp af Student’s “t-test” for uparrede data. Resultater. GWT var cm hos cirrhotiske patienter og cm hos kontroller (). FV og RV var henholdsvis og hos cirrhotiske patienter og hos raske frivillige (). %E var mindre hos cirrhotikere () sammenlignet med kontroller (; ). Konklusioner. Hos patienter med kompenseret levercirrhose uden galdesten er galdeblærens vægtykkelse øget, mens dens kontraktilitet er reduceret. Disse tidlige strukturelle og funktionelle ændringer kan spille en rolle i forbindelse med galdestensdannelse i mere avancerede stadier af sygdommen.

1. Introduktion

Galdeblærens vægfortykkelse og nedsat kontraktilitet er i øjeblikket rapporteret hos cirrhotiske patienter, men de fleste offentliggjorte undersøgelser blev udført hos patienter med portal hypertension og leversvigt .

Diffus galdeblærens vægfortykkelse er en uspecifik ændring forårsaget af flere lidelser, herunder både intrinsiske sygdomme (akut cholecystitis og galdeblærekarcinom) og ekstracholecystiske sygdomme, såsom akut hepatitis, levercirrhose, hypoalbuminæmi, kongestiv hjertesvigt, erhvervet immundefekt syndrom, pancreatitis, myelom og akut pyelonefritis.

Galdeblæretømning som reaktion på et måltid er et fysiologisk fænomen, der hovedsagelig koordineres af hastigheden af gastrisk tømning af fødevarer i duodenum og af den efterfølgende frigivelse af cholecystokinin (CCK), som udløser, galdeblærens sammentrækning. Hos normale personer påvirkes tømningen af galdeblæren af flere faktorer: alder, kropsoverflade, vægtykkelse, fastemængde, hormonelle faktorer og måltidssammensætning. Forringet galdeblærekontraktilitet er blevet foreslået at øge forekomsten af galdesten hos cirrhotiske patienter, selv om der er rapporteret inkongruente resultater .

Real-time ultralyd (US) er den metode, der anvendes til direkte visualisering af galdeblæren under fysiologiske og patologiske forhold, da den muliggør gentagne målinger med korte intervaller og giver oplysninger til undersøgelse af galdeblærens vægtykkelse, indhold og sammentrækning. Ultralydsundersøgelse af miltens dimensioner og diameteren af portale vener er en nyttig ikke-invasiv metode, der kan føre til diagnosticering af portal hypertension. Desuden er echodopplerflowmetri i stand til at foretage en kvantitativ vurdering af portalflowet og den gennemsnitlige blodhastighed. Der er i litteraturen rapporteret om en signifikant korrelation mellem reduktionen af den portale flowhastighed og sygdommens sværhedsgrad, vurderet ved Child-Pugh-score .

Sigtet med vores undersøgelse var ved hjælp af ultralydsmetoden at evaluere galdeblærens vægtykkelse og tømning efter et standardmåltid hos normale personer og hos patienter med Child-Pugh klasse A levercirrhose uden galdesten og at verificere, om kompenseret levercirrhose uden tegn på portal hypertension kunne bestemme galdeblærens vægforandringer og/eller dysfunktioner.

2. Patienter og metoder

Undersøgelsen omfattede 23 konsekutive patienter (13 mænd og 10 kvinder; gennemsnitsalder 54,5 år, interval 42-67; gennemsnitlig BMI 23,8 kg/m2, interval 18,2-26), der var ramt af Child-Pugh klasse A levercirrose uden galdesten. Diagnosen levercirrhose blev stillet på grundlag af kliniske og biokemiske træk og bekræftet ved histologisk undersøgelse. Der blev foretaget abdominal ultralyd og gastrointestinal endoskopi for at udelukke tilstedeværelsen af splenomegali, subklinisk ascites, gastroøsofageale varicer og portal hypertensiv gastropati.

Ætiologien for cirrose var viral hos 16 patienter (69,5 %), alkoholisk hos 4 patienter (17,4 %), blandet alkoholisk/HBV hos 2 patienter (8,7 %) og autoimmun hos 1 patient (4,3 %).

Child-Pugh-klassen blev tildelt på grundlag af biokemiske og kliniske karakteristika.

Kontrolgruppen omfattede 20 raske personer (10 mænd og 10 kvinder; gennemsnitsalder 53,6 år, spændvidde 43-66; gennemsnitlig BMI 22,8 kg/m2, spændvidde 18-24,8).

Alle forsøgspersoner, der indgik i undersøgelsen, var ikke-rygere, og de tog ikke nogen medicin, der påvirkede den gastrointestinale motilitet; ingen af dem havde gennemgået nogen gastrisk eller ileal kirurgi, og ingen var diabetiker.

Local Hospital Institutional Review Board gennemgik denne protokol, og undersøgelsen var i overensstemmelse med de etiske retningslinjer i Helsinki-erklæringen fra 1975. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra hver enkelt forsøgsperson.

En enkelt operatør udførte alle ultralydsundersøgelser både hos cirrhotiske patienter og hos kontrolpersoner. Der blev udført bidimensionale og dopplerultralydsundersøgelser i realtid ved hjælp af en 3,5 MHz transducer (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). Galdeblæren blev undersøgt ved hjælp af de billeder, der blev opnået i både rygliggende og venstre lateral decubitus med henblik på at vurdere vægtykkelse, længste akse, bredde og dybde; portalvenen blev undersøgt i rygliggende decubitus og suspenderet respiration.

Der blev om morgenen efter en natlig faste foretaget basale målinger af galdeblærens vægtykkelse (GWT), portalvenens diameter (PD), portalens tværsnitsareal (CSA), den gennemsnitlige portalhastighed (PV), portalvenens flow (PVF) og galdeblærens fastende volumen (FV) hos alle forsøgspersoner.

GWT blev målt i longitudinal scanning med ultralydsstråle ortogonalt orienteret i niveau med galdeblærens forvæg. PD blev vurderet under normal suspenderet vejrtrækning ved at måle afstanden mellem den forreste og bageste væg på det sted, hvor venen krydser leverarterien. Gennemsnittet af de tre målinger, der blev opnået ved longitudinal og transversal scanning, blev accepteret som portaldiameter. Tværsnitsarealet blev beregnet ved hjælp af formlen: , idet det antages, at venen har et cirkulært snit.

For at vurdere PV blev portalvenen først visualiseret langs dens længdeakse, og derefter blev et prøvevolumen, der var halvt så stort som kardiameteren, anbragt midt i karlumen ved krydsningspunktet med leverarterien. Dopplervinklen blev indstillet til under 60 grader, og den gennemsnitlige strømningshastighed blev automatisk beregnet af udstyret ud fra spektralanalysen. Impulsrepetitionsfrekvens og vægfilter blev indstillet til henholdsvis 4 KHz og 100 Hz. Værdierne blev opnået ved at beregne gennemsnittet af tre målinger af den gennemsnitlige porthastighed. Intraobservervariabiliteten i bidimensionale og dopplermålinger blev vurderet ved at 15 patienter og 8 kontrolpersoner blev undersøgt tre gange hver af den samme operatør (A.B.). Den samlede variabilitet var mindre end 8 %. Galdeblærens volumen blev beregnet ved hjælp af ellipsoidformlen , hvor længde, bredde og dybde . Maksimal længde og dybde blev taget efter visualisering af galdeblæren i det langsgående plan; maksimal bredde blev taget i det tværgående plan. FV blev beregnet som et gennemsnit af to målinger foretaget med 5 minutters mellemrum.

Blod blev også taget for at vurdere albuminniveauet hos både patienter og kontroller.

Derpå blev hver forsøgsperson opfordret til inden for ca. 15 minutter at spise et fast standardmåltid på 650 Kcal bestående af pasta (40 g), oksehamburger (100 g), brød (50 g), salat (200 g), et æble (200 g). Måltidets ernæringsmæssige fordeling var 19 % proteiner (30,8 g), 30 % lipider (21,6 g), 51 % kulhydrater (82,9 g) og 3,2 g vegetabilske fibre.

Med hensyn til forsinkelsesfasen af den faste mavetømning blev galdeblærens volumen først målt 60 minutter efter måltidets begyndelse (tidspunkt 0). Yderligere målinger blev foretaget ved 15, 30, 45, 60, 60, 75, 90, 105, 120 og 135 minutter og fortsatte derefter med 15 minutters mellemrum indtil afslutningen af galdeblærens sammentrækning for at sikre, at det faktiske restvolumen var nået, og at genopfyldningen blev påbegyndt. Restvolumen (RV, det mindste volumen efter testmåltidet) og tømningsprocent () blev beregnet.

3. Statistisk analyse

GWT blev udtrykt i cm, og galdeblærevolumener (FV og RV) blev udtrykt i cm3. PD blev udtrykt i mm, PV som cm/sek, og PVF som mL/min. Resultaterne er udtrykt i . Forskelle mellem grupper blev analyseret ved at udføre tosidet Student-test for uparrede data med statistisk signifikans sat til niveau.

4. Resultater

Kliniske og demografiske karakteristika for cirrhotiske patienter og raske kontroller er rapporteret i tabel 1. Doppler- og bidimensionale ultralydsmålinger er rapporteret i tabel 2 og tabel 3.

GWT var signifikant større hos Child-Pugh klasse A cirrhotiske patienter ( cm) sammenlignet med kontrolpersoner ( cm; ). Albuminniveauet var g/dL i den cirrhotiske gruppe og g/dL hos kontrolpersoner (). Hos cirrhotiske patienter var gennemsnitlig PD mm, gennemsnitlig PV var cm/sek. og gennemsnitlig PVF var mL/min. Hos kontrolpersoner var gennemsnitlig PD mm, gennemsnitlig PV cm/sek og gennemsnitlig PVF mL/min. Der blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper, da vi sammenlignede gennemsnitlig PD (), gennemsnitlig PV () og gennemsnitlig PVF ().

Middel FV var større hos Child-Pugh klasse A cirrhotiske patienter ( cm3) end hos kontrolpersoner ( cm3), og forskellen var statistisk signifikant ().

Medie RV blev nået ved 135 minutter hos Child-Pugh A cirrhotikere og ved 110 minutter hos raske kontroller. RV var signifikant større ( cm3) hos cirrhotiske patienter end hos kontroller ( cm3; ), mens maksimal %E var mindre hos cirrhotikere () sammenlignet med kontroller (; ). Galdeblæretømningskurver er rapporteret både hos Child-Pugh klasse A cirrhotiske patienter og hos raske kontroller (figur 1).

Figur 1

Galdeblæretømningskurver efter testmåltidet hos Child-Pugh klasse A cirrhotiske patienter og hos raske kontroller (). Stjernen angiver statistisk signifikant forskel hos cirrhotikere () i forhold til kontroller.

Ingen signifikant forskel i galdeblærens volumen og tømning blev observeret blandt cirrhotikere med kronisk alkoholmisbrug.

5. Diskussion

I levercirrhose observeres ofte fortykkelse af galdeblærevæggen, og det rapporteres ofte i forbindelse med portal hypertension . I en hamstercirrhosemodel var portal hypertension forbundet med submukosalt ødem og områder med udvidede kar i galdeblærens væg. Disse histologiske ændringer var relateret til en fortykkelse af galdeblærens væg og var forbundet med nedsat kontraktilitet i væggen . I et tidligere arbejde påviste vi en betydelig fortykkelse af galdeblærens væg hos cirrhotiske patienter med ascites . I den foreliggende undersøgelse observerede vi en fortykkelse af væggen hos næsten alle Child-Pugh klasse A levercirrhotiske patienter. Disse patienter manglede kliniske tegn på portal hypertension: de havde ingen splenomegali, gastroøsofageale varicer eller hypertensiv gastropati.

Det er velkendt, at portal hypertension har en afgørende rolle i overgangen fra præklinisk til klinisk fase af levercirrhose. Den bidrager til forekomsten af ascites og encephalopati og forårsager direkte udvikling af kollateral cirkulation og variceblødning. Hidtil kan portaltrykket kun måles ved invasive metoder, og beregning af hepatisk venetrykgradienten (HVPG) med kateterisering af en levervene via femoral- eller jugularvejen er den mest udbredte metode.

Den kvantitative vurdering af portal blodgennemstrømning ved hjælp af dopplerultralydsmetoden påvirkes af forskellige fysiologiske og hæmodynamiske forhold. Portal blodgennemstrømningen er normalt normal hos cirrhotiske personer på grund af forstørret portal kaliber . På den anden side er den gennemsnitlige portalhastighed ofte reduceret. Denne parameter er blevet sat i forbindelse med udviklingen af portal hypertension , selv om vi faktisk mangler en absolut tærskelværdi til at skelne mellem normale personer og cirrhotiske patienter.

I vores undersøgelse blev der ikke fundet nogen statistiske forskelle i portaldiameter og dopplerparametre mellem cirrhotiske patienter og normale personer . De samme resultater blev observeret, da vi sammenlignede forskellige grupper af cirrhotiske patienter i henhold til ætiologien af leversygdommen. Vi antager derfor, at portal hypertension, i det mindste hos Child-Pugh klasse A-patienter, ikke er den grundlæggende årsag til fortykkelse af galdeblærevæggen.

Flere undersøgelser rapporterede, at hypoalbuminæmi er en vigtig bestemmende faktor for fortykkelse af galdeblærevæggen, mens andre undersøgelser ikke påviste en sådan korrelation . Vores patienter viste reducerede albuminniveauer sammenlignet med normale personer. Hypoalbuminæmi, der forårsager ødem og strukturelle ændringer i galdeblærens væg, kan fremkalde en fortykkelse af væggen og også påvirke galdeblærens kontraktilitet. Derfor synes de mekanismer, der er ansvarlige for fortykkelse af væggen, at være tidlige og aktive i de tidlige stadier af levercirrhose og at gå forud for forekomsten af portal hypertension.

Somme undersøgelser har vist, at hos personer uden lithiasis er galdeblærens volumen forøget i befolkningen over 50 år , som tidligere beskrevet for den almindelige galdegang og pancreaskanalsystemet. Et øget galdeblærevolumen, der forårsager en defekt i motilitet og galdestase, kunne spille en vigtig rolle i forbindelse med stendannelse. Vores undersøgelse viste, at både galdeblærens fastevolumen og restvolumen var signifikant forøget hos Child-Pugh klasse A cirrhotiske patienter uden galdesten. Sandsynligvis forekommer disse ændringer før indtræden af kliniske og ultralydsmæssige tegn på portal hypertension. Mens det er almindeligt accepteret, at der er større fastende galdeblærevolumen ved levercirrhose, er der kun få resultater vedrørende tømning af galdeblæren rapporteret i litteraturen. Vores data viser, at den maksimale procentdel af galdeblærens tømning var reduceret hos Child-Pugh klasse A levercirrhotiske patienter, hvilket tyder på en generel reduktion af galdeblærens kontraktilitet.

Til dato har de fleste undersøgelser involveret patienter med tegn og symptomer på portal hypertension; i nogle undersøgelser blev galdeblærens hypokontraktilitet fundet at være relateret til sværhedsgraden af levercirrhose . Årsagen til den nedsatte tømning af galdeblæren mangler dog stadig at blive fastslået. Under fysiologiske forhold reguleres galdeblærens kontraktile aktivitet primært af CCK, hvis niveauer ofte er forhøjet ved cirrose . På den anden side viser patienter med skrumpelever forhøjede serumkoncentrationer af galdesalte, som direkte hæmmer CCK-induceret galdeblærekontraktion, hvilket bidrager til den forringede tømning af galdeblæren . Galdeblærens hypokontraktilitet kan være induceret af forhøjede niveauer af endogent nitrogenoxid, som har en tonisk afslappende indflydelse på galdeblærens glatte muskulatur og kan forårsage en betydelig forringelse af motiliteten hos patienter med portal hypertension .

Autonomisk neuropati, en almindelig lidelse hos patienter med kronisk leversygdom uanset ætiologi, er en anden faktor, der foreslås at være ansvarlig for nedsat galdeblæremotilitet .

Cirrhotiske patienter har en højere forekomst af galdesten sammenlignet med den almindelige befolkning . Acalovschi et al. påviste en progressiv forringelse af galdeblærens motilitet i løbet af levercirrose, hvilket tyder på, at hypokontraktilitet kan fremme galdestensdannelse i sygdommens fremskredne stadium .

Vores data tyder på, at fortykkelse af galdeblærens væg og forringelse af kontraktilitet forekommer tidligt i forløbet af levercirrose og går forud for de hæmodynamiske og kliniske manifestationer af portal hypertension . Disse ændringer synes delvis at være relateret til hypoalbuminæmi og kan efter vores mening prædisponere for dannelse af galdesten i senere stadier af sygdommen. Ikke desto mindre er der behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge mekanismerne for funktionelle galdeblæreforandringer og patogenesen for fortykkelse af galdeblærevæggen hos cirrhotiske patienter og for at undersøge galdesyrernes eller lægemidler, der er aktive på galdeblærens motilitet, med hensyn til forebyggelse af galdestensdannelse.