Af Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
og Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History
Gregor Mendel, pioner inden for genetik og sognepræst i kollegiekirken i Altbrünn, beliggende i Tjekkiet.
Da den østrigske munk Gregor Mendels eksperimenter i midten af det 19. århundrede førte til opdagelsen af de grundlæggende arvelighedsmekanismer, var videnskaben om genetik født, og menneskeheden tog sine første små skridt i retning af at afkode den genetiske kode. Mendel var med til at sætte gang i en gylden tidsalder, hvor forskere over hele verden kæmpede med de biologiske grundlag for arvelighed. Et århundrede med forbløffende fremskridt
Den videnskabelige forskning har siden da flyttet fokus fra Mendel til molekyler og fra genetik – studiet af individuelle gener og den måde, hvorpå egenskaber overføres fra generation til generation – til genomik, studiet af hele en organismes DNA (deoxyribonukleinsyre). I dag er landskabet domineret af Human Genome Project, et internationalt forskningskonsortium, som i juni 2000 færdiggjorde det første udkast til den menneskelige genetiske kode. Slutproduktet – den fuldstændige sekvens af alle de 3,1 milliarder basepar af DNA, der findes i næsten alle menneskelige celler – er en krypteret plan for menneskelivet.
For at forstå mængden af data i det menneskelige genom skal du forestille dig 58 telefonbøger fra New York skrevet med A’er, C’er, T’er og G’er. ©AMNH
Ingen kunne have forudset, at videnskabsfolk kun et århundrede efter Mendel ville begynde at beherske selve DNA-molekylet. Hvordan er vi nået så langt? Hvordan er videnskaben gået fra at tænke over arvelighedens mekanismer i bredeste forstand til at forstå, at generne er arvelighedens grundlæggende enheder, til at afkode og endelig manipulere de DNA-koder, der ligger til grund for alt liv på jorden? Historien er en historie om vedholdenhed, intuition og held.
Fra ærteplanter til frugtfluer
Spireret af udgivelsen af Charles Darwins Origin of Species i 1859 var det meste af den biologiske tænkning på det tidspunkt, hvor Mendel gjorde sine opdagelser, optaget af at løse evolutionens gåder. Mendels arbejde blev offentliggjort i et obskurt videnskabeligt tidsskrift og samlede støv i næsten 40 år. Bemærkelsesværdigt nok blev det genopdaget i 1900 af tre botanikere, der arbejdede i forskellige laboratorier i Europa. I løbet af de første årtier af det 20. århundrede blev plantegenetik afløst af forskning i insekter og dyr, og Mendels grundlæggende love – som forklarer, hvordan egenskaber overføres fra generation til generation – blev testet på tværs af en lang række arter.
Drosophila melanogaster (også kendt som frugtfluen), der er forbløffende produktiv og kun har fire kromosompar, har været genetikernes arbejdshest i næsten 100 år. I begyndelsen af sidste århundrede begyndte Thomas Hunt Morgan og hans studerende på Columbia University at avle frugtfluer i hundredtusindvis. På det tidspunkt var terminologien for det, vi i dag kalder genetik, ikke engang på plads. Botanikeren William Bateson navngav området i 1906, og tre år senere opfandt den tyske biolog Wilhelm Johannsen udtrykket “gen”.
I 1910 dukkede en en enlig hanflue med hvide øjne op i Morgans laboratorium. Morgan, der tidligere havde været kritisk over for Mendels teorier, kom til at omfavne dem, da de var i stand til præcist at beskrive transmissionen af dette træk på tværs af generationer. Han kaldte et sådant træk for en mutation. Morgan brugte mutationer til at bevæge sig ud over de love, der styrer arvelighed, for at undersøge de specifikke mekanismer – selve generne – der gennemfører processen. Ved at finde og avle hundredvis af synlige mutanter, herunder mutanter med variationer i kropsfarve og vingeform, var han og hans medarbejdere i stand til at skabe kromosomkort, der viste, hvor på hvert af Drosophilas fire kromosomer visse gener lå – et tidligt kort over frugtfluens genom.
Eugenik – den genetiske teoris mørke side
Mens den videnskabelige tænkning om genetik var fokuseret på Morgan og hans kollegers arbejde i de første tre årtier af det 20. århundrede, dominerede en gruppe mænd og kvinder, kendt som eugenikere, den offentlige debat. Eugenik er videnskaben om at forbedre menneskehedens kvaliteter gennem selektiv avl. Eugenikbevægelsen, der var drevet af en antiimmigrationsstemning og en tro på visse racers genetiske overlegenhed, skabte racehad og førte til diskriminerende love og sterilisering af ca. 30.000 påståede “svagtbegavede” amerikanere. Heldigvis forsvandt eugenikken fra det nationale rampelys næsten lige så hurtigt, som den var opstået, en overgang, der blev fremskyndet af Holocausts rædsler og af fremskridt inden for genetik og evolutionær- og befolkningsbiologi.
Molekylærgenetik overtager den klassiske genetik
Mens nogle biologer etablerede en matematisk ramme for den måde, hvorpå egenskaber overføres gennem generationer, kæmpede andre for at bestemme de kemiske komponenter i det arvelige materiale, der måtte være. Nogle holdt fast i troen på, at proteiner overførte egenskaber fra generation til generation, mens andre hævdede, at nukleinsyrer var de grundlæggende byggesten i livet. I 1944 fastslog en række geniale eksperimenter, som tre amerikanske biologer gennemførte på bakterien pneumokokker (som forårsager lungebetændelse), at generne består af DNA. Denne opdagelse udløste det, som evolutionsbiologen Ernst Mayr kaldte en “veritabel ‘lavine’ af forskning i nukleinsyrer”, da biokemikere skyndte sig at afdække DNA’s fysiske struktur og kemiske egenskaber.
Enter the Double Helix
I 1950’erne udviklede forskerne på Cavendish Laboratories i Cambridge, England, røntgenkrystallografi, en teknologi, der gjorde det muligt at fortolke den tredimensionelle struktur af et krystalliseret molekyle. Det gjorde det muligt for Maurice Wilkins og Rosalind Franklin at tage “øjebliksbilleder” af DNA, som i 1953 blev brugt af James Watson og Francis Crick til at bygge deres nu berømte model: De opdagede, at DNA var formet som en spiraltrappe eller dobbeltspiral.
En af Watson og Cricks originale modeller for DNA’s struktur, som vises i AMNH’s udstilling “The Genomic Revolution”. Roderick Mickens ©AMNH
Watson og Cricks største styrke lå i deres evne til at forene deres model med den eksisterende videnskab. Så sent som i 1933 påpegede Thomas Hunt Morgan, at der “ikke var nogen konsensus blandt genetikere om, hvad generne er – om de er virkelige eller rent fiktive”. Da Morgan arbejdede på instinktet, kunne han ikke være sikker på, at hans genkort var andet end en vild gåsegang. Men fra og med opdagelsen i 1944 af, at DNA rent faktisk var “stoffet” til arvelighed, blev genernes eksistens mindre og mindre teoretisk. Watson og Cricks opdagelse af DNA’s faktiske fysiske struktur skabte endelig konsensus blandt genetikere om, at generne var virkelige. Da de grundlæggende principper for arvelighed nu var klarlagt, begyndte deres efterfølgere at undersøge og manipulere genetiske processer på molekylært niveau.
Dykker dybere ned i cellen
De andre vigtige aktører på molekylært niveau er proteiner – strukturer, der består af aminosyrer, og som styrer cellens funktion. I 1950’erne fandt kemikeren Fred Sanger ud af, hvordan man kunne bestemme rækkefølgen af aminosyrer i et givet protein. At proteiner består af lineære rækker af tyve aminosyrer, og at gener består af lineære rækker af fire nukleinsyrer eller baser (DNA), kunne kun betyde én ting. En eller anden form for kode forbandt informationen i DNA’et med produktionen af proteiner. Den strenge tankegang og de eksperimenter, der var nødvendige for at løse gåden, tiltrak nogle af de største videnskabelige hjerner, der arbejdede i midten af århundredet.
I 1960’erne fandt Crick og kemiker Sydney Brenner ud af, hvordan DNA giver cellerne instrukser om at fremstille specifikke proteiner: En anden triplet af baser i DNA’et – kaldet kodoner – koder for hver af de 20 aminosyrer, som i kæder danner de forskellige proteiner. Flere og flere kodoner blev identificeret i løbet af de næste par år, og koden viste sig til sidst at være den samme i alle organismer, fra bregner til flamingoer.
I mellemtiden var biokemikere i gang med at skille cellen ad for at fastslå, hvordan DNA blev replikeret, hvordan proteiner blev syntetiseret, og hvilken rolle enzymer spillede. I 1958 var Arthur Kornberg og Severo Ochoa de første til at syntetisere DNA-molekyler i et reagensglas. Herefter opdagede de en lang række enzymer og proteiner, der er vigtige for DNA-replikationen og oversættelsen af proteiner. Andre havde travlt med at manipulere bakterier for at fremskynde analysen af DNA og gener. I 1972 blev en teknologi kaldet rekombinant DNA opfundet, som går ud på at skære DNA fra en organisme og indsætte det i DNA’et fra en anden organisme, hvilket skabte området for genteknologi. Denne enormt vigtige udvikling gjorde det muligt at klone og ændre gener og dannede dermed grundlaget for den moderne bioteknologi. F.eks. bruges bakteriekolonier nu til økonomisk at fremstille insulin og humant væksthormon.
Den nyeste PCR-maskine, DNA Engine Tetrad, forstærker en målsekvens af DNA til mere end en million kopier på kun få timer. Meg Carlough ©AMNH
Teknologier, der gjorde det muligt for forskere at se og manipulere specifikke DNA-sekvenser, udviklede sig også. Et afgørende gennembrud var Kary Mullis’ opfindelse af polymerasekædereaktionen (PCR) i 1983, en proces, der genererer billioner af kopier af et bestemt DNA-segment i løbet af få timer. PCR ændrede molekylærbiologien ved at fremstille genetisk materiale i mængder, der var store nok til at muliggøre eksperimenter.
Al disse opdagelser lagde grunden til den første sekventering af et helt genom, nemlig det af en lille virus kaldet PhiX0174, i 1977. Selve sekvensen afslørede mange ukendte ting om gener og genstruktur, et tema, der blev gentaget igen og igen, efterhånden som flere genomer blev sekventeret: en bakterie i 1995; den første højere organisme, rundormen C. elegans, i 1998; frugtfluen i marts 2000; og tre måneder senere mennesket.
På vej ud over genomet
Nu, hvor det menneskelige genom er blevet sekventeret, flyttes vægten til proteomikken: undersøgelsen af alle de proteiner, som generne koder for. De ca. 30.000 gener, der er defineret af det menneskelige genomprojekt, kan oversættes til 300.000 til 1 million proteiner. Mens et genom er relativt fastlåst, ændrer proteinerne i en bestemt celle sig dramatisk, når generne tændes og slukkes som reaktion på omgivelserne og styrer en forbløffende række biologiske funktioner med udsøgt præcision.
Molekylærbiologer er nu begyndt at afdække de komplekse måder, hvorpå generne interagerer med hinanden og med omgivelserne for at frembringe en lang række resultater. Vi fortsætter med at indsamle og analysere oplysninger om både menneskelige og ikke-menneskelige genomer i et forbløffende tempo.
Risikoen og gevinsten ved genteknologier
Muligheden til at manipulere DNA gør os i stand til at gøre enorm skade på os selv og vores miljø, ligesom den er et stort løfte om at forbedre vores liv på måder, som endnu ikke er set. Nye teknologier kan øge mulighederne for genetisk diskrimination og for krænkelse af det genetiske privatliv. Nogle er bekymrede over de miljømæssige konsekvenser af at ændre genomet hos forskellige planter og dyr. Efterhånden som vores færdigheder og viden vokser, må vi tænke grundigt over, hvordan vi skal håndtere sådanne potentielle konsekvenser.
Der er imidlertid ingen tvivl om, at genomiske teknologier vil ændre vores liv til det bedre. Komparativ genomforskning, som sammenligner hele genomsekvenser fra en række organismer, vil fremme vores forståelse af den naturlige verden og den rolle, som generne spiller i komplekse sygdomme hos mennesker. Mus har f.eks. mange gensekvenser, der er identiske med menneskers, men genfunktionerne er ofte forskellige. Ved at sammenligne genfunktionen mellem mus og mennesker eller mellem mennesker og andre arter vil vi begynde at løse mange genetiske mysterier. Microarray-teknologien, som gør det muligt for forskerne at sammenligne titusindvis af gener på én gang, lover at kunne afdække de genetiske årsager til sygdomme og forbedre vores evne til at behandle dem. Det nye område farmakogenomik vil indlede en æra med personlig tilpasset medicin. Kræftpatienter vil f.eks. få behandlinger, der er skræddersyet til deres specifikke tilstand, i stedet for at skulle gennemgå ineffektive og invaliderende behandlinger. Der kan endda komme en tid, hvor genetikere begynder at manipulere vores gener for at forlænge menneskers levetid og skabe en veritabel ungdomsfontæne. Endelig vil vores forståelse af livets træ og vores plads i den naturlige verden blive uddybet, efterhånden som vi sekvenserer genomerne for flere og flere arter.
I forbindelse med overvejelserne om arvelighedens mekanismer og betydning spurgte forskerne for et århundrede siden: “Kunne vi det?” Vi kunne, og det gjorde vi. Og sekventeringen af det menneskelige genom er endnu en milepæl i den ældgamle søgen efter at forstå vores oprindelse og afkode vores biologiske skæbne.