Lewis trabajó una vez como teleoperador vendiendo alarmas para coches, un trabajo que detestaba. Su primera aparición en televisión fue como un estudiante desaliñado en un primer episodio de la serie dramática inglesa A Touch Of Frost (1993) . Apareció en Robinson Crusoe (1997) como Patrick Conner. Apareció en la producción de Hamlet de Jonathan Kent, interpretando a Laertes. Esta producción fue vista por Steven Spielberg, que más tarde eligió a Lewis para el papel de Richard Winters en Band of Brothers, el primer papel de varios que le exigían tener un acento americano creíble.
Estuvo en la serie del año 2000 llamada Hearts and Bones como el interés amoroso de Dervla Kirwan.
Sucesivamente, Lewis interpretó a Soames Forsyte en la serie de la ITV The Forsyte Saga, que le valió críticas positivas. Volvió a Estados Unidos para protagonizar Dreamcatcher, una película de Lawrence Kasdan sobre un hombre que es poseído por un malvado alienígena. El personaje es estadounidense, pero cuando es poseído adopta un acento británico. Tras este papel, protagonizó Keane en el papel de un habitante de Manhattan con un estado mental frágil que busca a su hija desaparecida. A pesar de la escasa taquilla de la película, la actuación de Lewis en este papel recibió muy buenas críticas.
Interpretó a Jeffrey Archer en el especial de televisión Jeffrey Archer: The Truth. Desde 2004, ha aparecido en varias películas, así como en la adaptación televisiva de la BBC de 2005 de la comedia de Shakespeare Mucho ruido y pocas nueces, como parte de la temporada ShakespeaRe-Told. Lewis interpretó el papel de Yassen Gregorovich en la película Stormbreaker. En 2006, apareció en el drama de la BBC Friends and Crocodiles, de Stephen Poliakoff. Ha aparecido en el programa de la BBC Have I Got News for You como presentador invitado en varias ocasiones; el 10 de noviembre de 2006, el 1 de mayo de 2009, el 18 de noviembre de 2010, el 27 de abril el 9 de noviembre de 2012 y el 31 de octubre de 2014.
En 2008, Lewis protagonizó el personaje principal Charlie Crews en la serie de televisión estadounidense Life de la NBC. La serie se estrenó en Estados Unidos el 26 de septiembre de 2007 y se vio afectada por la huelga del Gremio de Escritores de América de 2007-08. Sólo se produjo la mitad de los programas de la primera temporada. A pesar de ello, el programa ganó el premio AFI 2008 a la mejor serie de televisión. Aunque el programa recibió elogios de la crítica, cuando regresó en la siguiente temporada televisiva, fue cambiado de noche, y finalmente fue cancelado por la NBC para despejar su franja horaria para el programa nocturno menos caro, The Jay Leno Show.
Lewis apareció, al año siguiente, en el papel principal de The Baker, una película dirigida por su hermano, Gareth. Damian asumió un papel secundario de Rizza en The Escapist, que también ayudó a producir. Encabezó el reparto de la versión de Martin Crimp de la comedia de Molière, El misántropo, que se estrenó en diciembre de 2009 en el Comedy Theatre de Londres. Otros miembros del reparto fueron Tara Fitzgerald, Keira Knightley y Dominic Rowan.
Desde 2010, Lewis ha interpretado al primer ministro conservador Simon Laity en dos temporadas de Number 10 en BBC Radio 4.
Interpretó a Gareth, el padre de un niño de 11 años aficionado al Liverpool F.C., en la película de 2011 Will.
De 2011 a 2013, Lewis tuvo un papel protagonista como el sargento de artillería Nicholas Brody en la serie de Showtime Homeland. En 2013, narró poesía para The Love Book App, una “antología interactiva de literatura amorosa desarrollada por Allie Byrne Esiri”.
Desde 2016, protagoniza al multimillonario Bobby Axelrod en la serie de Showtime Billions.
Lewis fue nombrado Oficial de la Orden del Imperio Británico (OBE) en los honores del cumpleaños de 2014 por los servicios prestados al arte dramático.
En una entrevista con James Corden en la cadena de televisión CBS en febrero de 2021, el príncipe Harry sugirió en broma que Lewis fuera elegido para interpretarlo en cualquier episodio futuro de “The Crown” de Netflix.