CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Erhöhte Konzentrationen der Inkretin-Hormone wie Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) werden als Reaktion auf Mahlzeiten aus dem Dünndarm in den Blutkreislauf abgegeben. Diese Hormone bewirken eine glukoseabhängige Insulinfreisetzung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, werden jedoch innerhalb weniger Minuten durch das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inaktiviert. GLP-1 senkt auch die Glukagonsekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und reduziert so die hepatische Glukoseproduktion. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ist die GLP-1-Konzentration reduziert, aber die Insulinreaktion auf GLP-1 bleibt erhalten. Alogliptin ist ein DPP-4-Inhibitor, der die Inaktivierung der Inkretin-Hormone verlangsamt und dadurch deren Konzentration im Blut erhöht und die Nüchtern- und postprandiale Glukosekonzentration bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus glukoseabhängig senkt. Alogliptin bindet selektiv an DPP-4 und hemmt die DPP-4-, aber nicht die DPP-8- oder DPP-9-Aktivität in vitro in Konzentrationen, die der therapeutischen Exposition nahe kommen.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung einer Einzeldosis von NESINA an gesunde Probanden führte innerhalb von zwei bis drei Stunden nach der Verabreichung zu einer Spitzenhemmung von DPP-4.Die Spitzenhemmung von DPP-4 lag bei Dosen von 12,5 mg bis 800 mg bei über 93%.Die Hemmung von DPP-4 blieb bei Dosen über oder gleich 25 mg nach 24 Stunden bei über 80%. Der Spitzenwert und die Gesamtexposition gegenüber aktivem GLP-1 über 24 Stunden waren mit NESINA (bei Dosierungen von 25 bis 200 mg) drei- bis viermal höher als mit Placebo. In einer 16-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigte NESINA 25 mg im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von acht Stunden nach einer standardisierten Mahlzeit einen Rückgang des postprandialen Glucagons und einen Anstieg der postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel. Es ist unklar, wie diese Ergebnisse mit den Veränderungen der allgemeinen Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusammenhängen. In dieser Studie zeigte NESINA 25 mg im Vergleich zu Placebo eine Verringerung des postprandialen Blutzuckerspiegels nach zwei Stunden (-30 mg/dL bzw. 17 mg/dL).

Die Verabreichung mehrerer Dosen von Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes führte ebenfalls zu einer Spitzenhemmung von DPP-4 innerhalb von ein bis zwei Stunden und überstieg bei allen Dosen (25 mg, 100 mg und 400 mg) nach einer Einzeldosis und nach 14 Tagen einmal täglicher Verabreichung 93 %. Bei diesen NESINA-Dosierungen lag die DPP-4-Hemmung auch nach 14-tägiger Verabreichung nach 24 Stunden noch bei über 81 %.

Herz-Elektrophysiologie

In einer randomisierten, placebokontrollierten, vierarmigen Parallelgruppenstudie wurde 257 Probanden einmal täglich über insgesamt sieben Tage entweder Alogliptin 50 mg, Alogliptin 400 mg, Moxifloxacin 400 mg oder Placebo verabreicht. Bei keiner der beiden Alogliptin-Dosen wurde ein Anstieg der korrigierten QT (QTc) beobachtet. Bei der 400-mg-Dosis waren die Spitzenkonzentrationen von Alogliptin im Plasma 19-mal höher als die Spitzenkonzentrationen nach der klinisch empfohlenen Höchstdosis von 25 mg.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von NESINA wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes untersucht. Nach Verabreichung von oralen Einzeldosen bis zu 800 mg bei gesunden Probanden trat die maximale Plasmakonzentration von Alogliptin (mediane Tmax) ein bis zwei Stunden nach der Verabreichung auf. Bei der empfohlenen klinischen Höchstdosis von 25 mg wurde NESINA mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit (T½) von etwa 21 Stunden eliminiert.

Nach Verabreichung von Mehrfachdosen bis zu 400 mg über 14 Tage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Akkumulation von Alogliptin minimal mit einem Anstieg der Gesamt- und Spitzenexposition (d. h. Cmax) von Alogliptin um 34 % bzw. 9 %. Die Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin nahm bei Einzeldosen und Mehrfachdosierungen von Alogliptin im Bereich von 25 mg bis 400 mg proportional zu. Der Intersubjekt-Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC betrug 17 %. Die Pharmakokinetik von NESINA erwies sich auch bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes als ähnlich.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von NESINA beträgt etwa 100 %. Die Verabreichung von NESINA mit einer fettreichen Mahlzeit führt zu keiner signifikanten Veränderung der Gesamt- und Spitzenexposition gegenüber Alogliptin. NESINA kann daher mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Nach einer einmaligen intravenösen Infusion von 12,5 mg Alogliptin bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase 417 L, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel gut im Gewebe verteilt wird.

Alogliptin ist zu 20 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Alogliptin unterliegt keinem extensiven Metabolismus, und 60 % bis 71 % der Dosis werden als unveränderte Droge im Urin ausgeschieden.

Nach der Verabreichung einer oralen Dosis von Alogliptin wurden zwei kleinere Metaboliten nachgewiesen, N-demethyliertes M-I (weniger als 1 % der Ausgangsverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (weniger als 6 % der Ausgangsverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und hemmt DPP-4 ähnlich wie das Ausgangsmolekül; M-II zeigt keine hemmende Wirkung auf DPP-4 oder andere DPP-verwandte Enzyme. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum begrenzten Metabolismus von Alogliptin beitragen.

Alogliptin liegt überwiegend als (R)-Enantiomer vor (mehr als 99 %) und wird in vivo kaum oder gar nicht in das (S)-Enantiomer umgewandelt.Das (S)-Enantiomer ist bei einer Dosis von 25 mg nicht nachweisbar.

Ausscheidung

Der primäre Ausscheidungsweg der von Alogliptin stammenden Radioaktivität erfolgt über die Nieren (76 %), wobei 13 % mit den Fäkalien ausgeschieden werden, so dass eine Gesamtwiederfindung von 89 % der verabreichten Radioaktivität erreicht wird. Die renale Clearance von Alogliptin (9,6 L/Std.) deutet auf eine aktive renaltubuläre Sekretion hin, und die systemische Clearance betrug 14,0 L/Std.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Nierenschwäche

Eine offene Einzeldosisstudie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik von Alogliptin 50 mg bei Patienten mit chronischer Nierenschwäche im Vergleich zu gesunden Probanden zu bewerten.

Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥60 bis <90 ml/min) wurde ein etwa 1,2-facher Anstieg der Plasma-AUC von Alogliptin beobachtet. Da Erhöhungen dieser Größenordnung nicht als klinisch relevant angesehen werden, wird eine Dosisanpassung für Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CrCl≥30 bis <60 mL/min) wurde ein ungefähr zweifacher Anstieg der Plasma-AUC von Alogliptin beobachtet. Um eine ähnliche systemische Exposition von NESINA wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, beträgt die empfohlene Dosis 12,5 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15bis <30 mL/min) und Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (CrCl <15 mL/min oder dialysepflichtig) wurde ein ungefährer Anstieg der Plasma-AUC von Alogliptin um das Drei- bzw. Vierfache beobachtet. Durch die Dialyse wurden während einer dreistündigen Dialysesitzung etwa 7 % des Arzneimittels entfernt. NESINA kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Dialyse verabreicht werden. Um ähnliche systemische Expositionen von NESINA wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion aufrechtzuerhalten, beträgt die empfohlene Dosis 6,25 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz.

Leberfunktionsstörung

Die Gesamtexposition gegenüber Alogliptin war bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad B) im Vergleich zu gesunden Probanden um etwa 10 % und die Spitzenexposition um etwa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wird nicht als klinisch bedeutsam angesehen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grad C) wurden nicht untersucht. Bei der Verabreichung von NESINA an Patienten mit Lebererkrankungen ist Vorsicht geboten.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung von NESINA aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Das Geschlecht hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Geriatrisch

Eine Dosisanpassung von NESINA ist aufgrund des Alters nicht erforderlich.Das Alter hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Pädiatrie

Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Alogliptin bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt.

Rasse

Eine Dosisanpassung von NESINA aufgrund der Rasse ist nicht erforderlich.Die Rasse (weiß, schwarz und asiatisch) hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin.

Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien zeigen, dass Alogliptin weder ein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 ist, noch ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen.

In-vivo-Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen

Auswirkungen von Alogliptin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

In klinischen Studien hat Alogliptin die systemische Exposition gegenüber den folgenden Arzneimitteln, die durch CYP-Isoenzyme metabolisiert oder unverändert im Urin ausgeschieden werden, nicht signifikant erhöht (Abbildung 1). Aufgrund der Ergebnisse der beschriebenen pharmakokinetischen Studien wird keine Dosisanpassung von NESINA empfohlen.

Abbildung 1: Wirkung von Alogliptin auf die pharmakokinetische Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln

*Warfarin wurde einmal täglich in einer stabilen Dosis im Bereich von 1 mg bis 10 mg verabreicht. Alogliptin hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Prothrombinzeit (PT) oder das Internationale Normalverhältnis (INR).
**Koffein (1A2-Substrat), Tolbutamid (2C9-Substrat), Dextromethorphan (2D6-Substrat), Midazolam (3A4-Substrat) und Fexofenadin (P-gp-Substrat) wurden als Cocktail verabreicht.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alogliptin

Es gibt keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in der Pharmakokinetik von Alogliptin, wenn NESINA gleichzeitig mit den unten beschriebenen Arzneimitteln verabreicht wird (Abbildung 2).

Abbildung 2: Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Alogliptin

Klinische Studien

NESINA wurde als Monotherapie und in Kombination mit Metformin untersucht, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion (entweder allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) und Insulin (entweder allein oder in Kombination mit Metformin) untersucht.

Insgesamt wurden 14.053 Patienten mit Typ-2-Diabetes in 11 doppelblinden, placebo- oder aktiv kontrollierten klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien randomisiert, um die Auswirkungen von NESINA auf die Blutzuckerkontrolle zu untersuchen. Die rassische Verteilung der Patienten, die das Studienmedikament erhielten, betrug 70 % Kaukasier, 17 % Asiaten, 6 % Schwarze und 7 % andere rassische Gruppen. Die ethnische Verteilung betrug 30% Hispanoamerikaner. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 57 Jahren (Spanne 21 bis 91 Jahre).

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Behandlung mit NESINA im Vergleich zu Placebo zu klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserungen des Hämoglobin-A1c-Wertes (A1C). Wie für Studien mit Wirkstoffen zur Behandlung von Typ-2-Diabetes typisch, scheint die mittlere Senkung des HbA1c-Wertes unter NESINA mit dem Grad der HbA1c-Erhöhung zu Beginn der Behandlung zusammenzuhängen.

NESINA führte im Vergleich zu Placebo zu ähnlichen Veränderungen bei den Serumlipiden im Vergleich zum Ausgangswert.

Patienten mit unzureichender Kontrolle des Blutzuckerspiegels durch Diät und Bewegung

Insgesamt 1768 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an drei Doppelblindstudien teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von NESINA bei Patienten mit unzureichender Kontrolle des Blutzuckerspiegels durch Diät und Bewegung zu untersuchen.Alle drei Studien hatten eine vierwöchige, einfach verblindete Placebo-Phase, gefolgt von einem 26-wöchigen randomisierten Behandlungszeitraum. Patienten, die die vorgegebenen Hyperglykämie-Ziele während der 26-wöchigen Behandlungszeiträume nicht erreichten, erhielten eine glykämische Rettungstherapie.

In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 329 Patienten (mittlerer Ausgangswert A1C = 8 %) randomisiert und erhielten einmal täglich NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg oder Placebo. Die Behandlung mit NESINA 25 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 zu statistisch signifikanten Verbesserungen des A1C-Wertes und des Plasmanormalzuckerspiegels (FPG) gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 3). Insgesamt 8 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 30 % der Patienten, die Placebo erhielten, benötigten eine glykämische Notfalltherapie.

Die Verbesserungen des A1C-Werts wurden nicht durch Geschlecht, Alter oder Body-Mass-Index (BMI) beeinflusst.

Die durchschnittliche Veränderung des Körpergewichts unter NESINA war ähnlich wie unter Placebo.

Tabelle 3: Glykämische Parameter in Woche 26 in einer Placebo-kontrollierten Monotherapiestudie von NESINA*

In einer 26-wöchigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden insgesamt 655 Patienten (mittlerer Ausgangswert A1C = 8.8%) wurden randomisiert und erhielten einmal täglich NESINA 25 mg allein, Pioglitazon 30 mg allein, NESINA 12,5 mg mit Pioglitazon 30 mg oder NESINA 25 mg mit Pioglitazon 30 mg. Die gleichzeitige Verabreichung von NESINA 25 mg mit Pioglitazon 30 mg führte im Vergleich zu NESINA 25 mg allein und Topioglitazon 30 mg allein zu statistisch signifikanten Verbesserungen von A1C und FPG gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4). Insgesamt 3 % der Patienten, die NESINA 25 mg in Kombination mit Pioglitazon 30 mg erhielten, 11 % der Patienten, die NESINA 25 mg allein erhielten, und 6 % der Patienten, die Pioglitazon 30 mg allein erhielten, benötigten eine glykämische Therapie.

Die Verbesserungen des A1C-Werts wurden nicht durch das Geschlecht, das Alter oder den BMI-Basiswert beeinflusst.

Die mittlere Zunahme des Körpergewichts war bei gleichzeitiger Verabreichung mit Pioglitazon zwischen Pioglitazon allein und NESINA ähnlich.

Tabelle 4: Glykämische Parameter in Woche 26 in einer aktiv-kontrollierten Studie von NESINA, Pioglitazon und NESINA in Kombination mit Pioglitazon*

In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 784 Patienten, die mit Diät und Bewegung allein unzureichend kontrolliert wurden (mittlerer Ausgangswert A1C = 8.4 %) wurden nach dem Zufallsprinzip einer von sieben Behandlungsgruppen zugeteilt: Placebo; Metformin HCl 500 mg oder Metformin HCl 1000 mg zweimal täglich; NESINA 12,5 mg zweimal täglich; NESINA 25 mg täglich; oder NESINA 12,5 mg in Kombination mit Metformin HCl 500 mg oder Metformin HCl 1000 mg zweimal täglich. Beide Behandlungsarme (NESINA 12,5 mg + Metformin HCl 500 mg und NESINA 12,5 mg + Metformin HCl 1000 mg) führten zu statistisch signifikanten Verbesserungen von A1C und FPG im Vergleich zu den jeweiligen individuellen Alogliptin- und Metformin-Komponenten (Tabelle 5). In den Behandlungsarmen mit gleichzeitiger Gabe von Alogliptin und Metformin wurden Verbesserungen der postprandialen Zwei-Stunden-Glukose (PPG) im Vergleich zu NESINA allein oder Metformin allein nachgewiesen (Tabelle 5). Insgesamt 12,3 % der Patienten, die NESINA 12,5 mg + Metformin HCl 500 mg erhielten, 2,6 % der Patienten, die NESINA 12,5 mg + Metformin HCl 1000 mg erhielten, 17,3 % der Patienten, die NESINA 12,5 mg erhielten, 22,9 % der Patienten, die Metformin HCl 500 mg erhielten, 10,8 % der Patienten, die Metformin HCl 1000 mg erhielten, und 38,7 % der Patienten, die Placebo erhielten, benötigten eine glykämische Therapie.

Die Verbesserungen des A1C-Wertes wurden nicht durch Geschlecht, Alter, Rasse oder Ausgangs-BMI beeinflusst. Die mittlere Abnahme des Körpergewichts war ähnlich zwischen Metformin allein und NESINA bei gleichzeitiger Verabreichung mit Metformin.

Tabelle 5: Glykämische Parameter in Woche 26 für NESINA und Metformin allein und in Kombination bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Kombinationstherapie

Zusatztherapie zu Metformin

Insgesamt 2081 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an zwei 26-wöchigen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studien teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von NESINA als Zusatztherapie zu Metformin zu untersuchen. In beiden Studien waren die Patienten unzureichend auf Metformin in einer Dosis von mindestens 1500 mg pro Tag oder auf die maximal verträgliche Dosis eingestellt. Alle Patienten nahmen vor der Randomisierung an einer vierwöchigen, einfach verblindeten Placebo-Phase teil. Patienten, die die vorgegebenen Hyperglykämie-Ziele während der 26-wöchigen Behandlungszeiträume nicht erreichten, erhielten eine glykämische Rettungstherapie.

In der ersten 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 527 Patienten, die bereits Metformin erhielten (mittlerer Ausgangswert A1C = 8 %), randomisiert und erhielten NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg oder Placebo. Die Patienten erhielten während des Behandlungszeitraums eine stabile Dosis Metformin (mittlere Dosis = 1700 mg). NESINA 25 mg in Kombination mit Metformin führte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen von A1C und FPG (Blutzucker) gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 6). Insgesamt 8 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 24 % der Patienten, die Placebo erhielten, benötigten eine glykämische Notfallbehandlung.

Die Verbesserungen des A1C-Werts wurden nicht durch Geschlecht, Alter, Ausgangs-BMI oder Ausgangs-Metformindosis beeinflusst.

Die mittlere Abnahme des Körpergewichts war bei der Verabreichung von NESINA und Placebo in Kombination mit Metformin ähnlich.

Tabelle 6: Glykämische Parameter in Woche 26 in einer placebokontrollierten Studie mit NESINA als Zusatztherapie zu Metformin*

In der zweiten 26-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 1554 Patienten, die bereits Metformin erhielten (mittlerer Ausgangswert A1C = 8.5%)wurden randomisiert einer von 12 doppelblinden Behandlungsgruppen zugeteilt: Placebo; 12,5 mg oder 25 mg NESINA allein; 15 mg, 30 mg oder 45 mg Pioglitazon allein; oder 12,5 mg oder 25 mg NESINA in Kombination mit 15 mg, 30 mg oder 45 mg Pioglitazon.Die Patienten wurden während des Behandlungszeitraums auf einer stabilen Metformindosis (mittlere Dosis = 1700 mg) gehalten. Die gleichzeitige Verabreichung von NESINA und Pioglitazon führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen des Blutzuckerspiegels (A1C) und des Blutzuckerspiegels (FPG) im Vergleich zu Placebo, zu NESINA allein oder zu Pioglitazon allein, wenn es zur Metformin-Hintergrundtherapie hinzugefügt wurde (Tabelle 7, Abbildung 3). Darüber hinaus waren die Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert A1C in Woche 26 zwischen NESINA allein und Pioglitazon allein (15 mg, 30 mg und 45 mg) vergleichbar. Insgesamt 4 %, 5 % oder 2 % der Patienten, die NESINA 25 mg mit 15 mg, 30 mg oder 45 mg Pioglitazon erhielten, 33 % der Patienten, die Placebo erhielten, 13 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 10 %, 15 % oder 9 % der Patienten, die Pioglitazon 15 mg, 30 mg oder 45 mg allein erhielten, benötigten eine glykämische Therapie.

Die Verbesserung des Blutzuckerspiegels A1C wurde nicht durch das Geschlecht, das Alter oder den BMI beeinflusst.

Die mittlere Zunahme des Körpergewichts war zwischen Pioglitazon allein und NESINA bei gleichzeitiger Verabreichung mit Pioglitazon ähnlich.

Tabelle 7: Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen Studie mit NESINA, Pioglitazon und NESINA in Kombination mit Pioglitazon bei gleichzeitiger Verabreichung mit Metformin*

Abbildung 3: Veränderung des A1C-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 mit NESINA und Pioglitazon allein und NESINA in Kombination mit Pioglitazon als Zusatz zu Metformin

Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion

In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 493 Patienten, die mit einem Thiazolidindion allein oder in Kombination mit Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (10 mg) unzureichend eingestellt waren (mittlerer Ausgangswert A1C = 8 %), randomisiert und erhielten NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg oder Placebo. Die Patienten wurden während des Behandlungszeitraums mit einer stabilen Pioglitazon-Dosis (mediane Dosis = 30 mg) behandelt; diejenigen, die vor der Randomisierung bereits mit Metformin (mediane Dosis = 2000 mg) oder einem Sulfonylharnstoff (mediane Dosis = 10 mg) behandelt wurden, erhielten während des Behandlungszeitraums weiterhin die Kombinationstherapie. Alle Patienten nahmen vor der Randomisierung an einer vierwöchigen, einfach verblindeten Placebo-Phase teil. Patienten, die während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums die vorgegebenen Hyperglykämie-Ziele nicht erreichten, erhielten eine glykämische Rettungstherapie.

Die Zugabe von NESINA 25 mg einmal täglich zur Pioglitazon-Therapie führte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen bei A1C und FPG gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 8). Insgesamt 9 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 12 % der Patienten, die Placebo erhielten, benötigten eine Blutzuckermessung.

Die Verbesserungen des A1C-Wertes wurden nicht durch Geschlecht, Alter, Ausgangs-BMI oder Ausgangs-Pioglitazon-Dosis beeinflusst.

Klinisch bedeutsame Senkungen des A1C-Wertes wurden mit NESINA im Vergleich zu Placebo beobachtet, unabhängig davon, ob die Probanden gleichzeitig eine Therapie mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen (-0,2 % Placebo gegenüber – 0,9 % NESINA) oder Pioglitazon allein (0 % Placebo gegenüber -0,52 % NESINA) erhielten.

Die mittlere Zunahme des Körpergewichts war bei der Verabreichung von NESINA in Kombination mit Pioglitazon ähnlich wie bei Placebo.

Tabelle 8: Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit NESINA als Zusatztherapie zu Pioglitazon*

Zusätzliche Kombinationstherapie mit Pioglitazon und Metformin

In einer 52-wöchigen, aktiv-komparatorischen Studie wurden insgesamt 803 Patienten, die unter einer aktuellen Therapie unzureichend kontrolliert waren (mittlerer Ausgangswert A1C = 8.2%), die derzeit mit Pioglitazon 30 mg und Metformin in einer Dosis von mindestens 1500 mg pro Tag oder in der maximal verträglichen Dosis behandelt werden, nach dem Zufallsprinzip entweder die zusätzliche Gabe von NESINA25 mg oder die Titration von Pioglitazon 30 mg auf 45 mg nach einer vierwöchigen, einfach verblindeten Placebo-Phase. Die Patienten erhielten weiterhin eine stabile Metformin-Dosis (mittlere Dosis = 1700 mg). Patienten, die während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums die vorgegebenen Blutzuckerziele nicht erreichten, erhielten eine Glykämie-Rettungstherapie.

In Kombination mit Pioglitazon und Metformin erwies sich NESINA 25 mg als statistisch überlegen bei der Senkung von A1C und FPG im Vergleich zur Titration von Pioglitazon von 30 mg auf 45 mg in Woche 26 und in Woche 52 (Tabelle 9; Ergebnisse nur für Woche 52). Insgesamt 11 % der Patienten in der NESINA 25 mg-Behandlungsgruppe und 22 % der Patienten in der Pioglitazon-Hochtitrationsgruppe benötigten eine glykämische Rettung.

Die Verbesserungen des A1C-Wertes wurden nicht durch Geschlecht, Alter, Rasse oder Ausgangs-BMI beeinflusst.

Die mittlere Zunahme des Körpergewichts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Tabelle 9: Glykämische Parameter in einer 52-wöchigen, aktiv-kontrollierten Studie zu NESINA als Zusatztherapie zu Metformin und Pioglitazon*

Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff

In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 500 Patienten, die mit einem Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellt waren (mittlerer Ausgangswert A1C = 8.1%) wurden randomisiert und erhielten NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg oder Placebo. Die Patienten erhielten während des Behandlungszeitraums eine stabile Dosis von Glyburid (mittlere Dosis = 10 mg). Alle Patienten nahmen vor der Randomisierung an einer vierwöchigen, einfach verblindeten Placebo-Phase teil. Patienten, die während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums die vorgegebenen Blutzuckerziele nicht erreichten, erhielten eine Glykämie-Rettungstherapie.

Die zusätzliche Gabe von NESINA 25 mg zur Glyburid-Therapie führte in Woche 26 im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Verbesserungen des Blutzuckerspiegels (A1C) gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 10). Die mit NESINA 25 mg beobachteten Verbesserungen des FPG waren im Vergleich zu Placebo nicht statistisch signifikant. Insgesamt benötigten 16 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 28 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine glykämische Behandlung.

Die Verbesserungen des A1C-Werts wurden nicht durch das Geschlecht, das Alter, den Ausgangs-BMI oder die Ausgangs-Glyburid-Dosis beeinflusst.

Die mittlere Veränderung des Körpergewichts war bei der Verabreichung von NESINA und Placebo in Kombination mit Glyburid ähnlich.

Tabelle 10: Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit NESINA als Zusatztherapie zu Glyburid*

Zusatztherapie zu Insulin

In einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie wurden insgesamt 390 Patienten, die mit Insulin allein (42 %) oder in Kombination mit Metformin (58 %) unzureichend eingestellt waren (mittlerer Ausgangswert A1C = 9.3%) wurden randomisiert und erhielten NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg oder Placebo. Die Patienten behielten bei der Randomisierung ihr Insulinregime (mittlere Dosis = 55 IE) bei, und diejenigen, die bereits vor der Randomisierung mit Insulin in Kombination mit Metformin (mittlere Dosis = 1700 mg) behandelt wurden, setzten das Kombinationsregime während des Behandlungszeitraums fort.Die Patienten nahmen mit kurz-, mittel- oder langwirksamem (Basal-)Insulin oder vorgemischtem Insulin an der Studie teil. Patienten, die die vorgegebenen Blutzuckerziele während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums nicht erreichten, erhielten eine glykämische Rettungstherapie.

Die Zugabe von NESINA 25 mg einmal täglich zur Insulintherapie führte im Vergleich zu Placebo in Woche 26 zu statistisch signifikanten Verbesserungen von A1C und FPG im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 11). Insgesamt 20 % der Patienten, die NESINA 25 mg erhielten, und 40 % der Patienten, die Placebo erhielten, benötigten eine blutzuckersenkende Behandlung.

Die Verbesserungen des A1C-Wertes wurden nicht durch Geschlecht, Alter, Ausgangs-BMI oder Ausgangs-Insulindosis beeinflusst. Klinisch bedeutsame Senkungen des A1C-Wertes wurden mit NESINA im Vergleich zu Placebo beobachtet, unabhängig davon, ob die Probanden gleichzeitig mit Metformin und Insulin (-0,2 % Placebo gegenüber -0,8 % NESINA) oder allein mit Insulin (0,1 % Placebo gegenüber -0,7 % NESINA) behandelt wurden.

Die mittlere Zunahme des Körpergewichts war bei der Verabreichung von NESINA in Kombination mit Insulin ähnlich wie bei Placebo.

Tabelle 11: Glykämische Parameter in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit NESINA als Zusatztherapie zu Insulin*

Kardiovaskuläre Sicherheitsstudie

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte kardiovaskuläre Ergebnisstudie (EXAMINE) wurde durchgeführt, um das kardiovaskuläre Risiko von NESINA zu bewerten. In der Studie wurde das Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) zwischen NESINA (N=2701) und Placebo (N=2679) verglichen, wenn es zu den Standardtherapien für Diabetes und atherosklerotische Gefäßerkrankungen (ASCVD) hinzukam.

Die Studie war ereignisorientiert, und die Patienten wurden so lange beobachtet, bis eine ausreichende Anzahl von Ereignissen für das primäre Ergebnis eingetreten war, HbA1c >6,5 %) und die 15 bis 90 Tage vor der Zulassung wegen eines akuten Koronarsyndroms (z. B. akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte) hospitalisiert worden waren. Die Dosis von NESINA wurde auf der Grundlage der geschätzten Nierenfunktion zu Studienbeginn gemäß den Dosierungs- und Verabreichungsempfehlungen festgelegt. Der durchschnittliche Zeitraum zwischen dem Auftreten eines akuten Koronarsyndroms und der Randomisierung betrug etwa 48 Tage.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 61 Jahre. Die meisten Patienten waren männlich (68 %), kaukasisch (73 %) und wurden außerhalb der Vereinigten Staaten rekrutiert (86 %). Asiatische und schwarze Patienten machten 20% bzw. 4% der Gesamtpopulation aus. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurde bei den Patienten seit etwa 9 Jahren ein Typ-2-Diabetes mellitus diagnostiziert, 87 % hatten einen früheren Herzinfarkt erlitten und 14 % waren Raucher. Bluthochdruck (83 %) und Niereninsuffizienz (27 % mit einer eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) waren die häufigsten Komorbiditäten. Die Verwendung von Medikamenten zur Behandlung von Diabetes (z. B. Metformin 73 %, Sulfonylharnstoff 54 %, Insulin 41 %) und ASCVD (z. B. Statin 94 %, Aspirin 93 %, Renin-Angiotensin-System-Blocker 88 %, Betablocker 87 %) war bei Studienbeginn zwischen den Patienten, die in die NESINA-Studie randomisiert wurden, und denen, die Placebo erhielten, ähnlich. Während der Studie konnten die Medikamente zur Behandlung von Diabetes und ASCVD angepasst werden, um sicherzustellen, dass die Behandlung dieser Erkrankungen den Empfehlungen der lokalen Praxisrichtlinien entsprach.

Der primäre Endpunkt der EXAMINE-Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall. Die Studie war so angelegt, dass eine vordefinierte Risikomarge von 1,3 für das Gefährdungsverhältnis von MACE ausgeschlossen wurde. Die mittlere Exposition gegenüber dem Studienmedikament betrug 526 Tage, und 95 % der Patienten wurden bis zum Abschluss der Studie oder bis zum Tod weiterbehandelt.

Tabelle 12 zeigt die Studienergebnisse für den primären MACE-Komposit-Endpunkt und den Beitrag der einzelnen Komponenten zum primären MACE-Endpunkt. Die obere Grenze des Konfidenzintervalls lag bei 1,16 und schloss eine Risikomarge von mehr als 1,3 aus.

Tabelle 12: Patienten mit MACE in EXAMINE

Die Kaplan-Meier-basierte kumulative Ereigniswahrscheinlichkeit ist in Abbildung 4 für die Zeit bis zum ersten Auftreten des primären MACE-Komposit-Endpunkts nach Behandlungsarm dargestellt. Die Kurven für Placebo und NESINA überschneiden sich während der gesamten Studiendauer. Die beobachtete Inzidenz von MACE war in beiden Behandlungsarmen innerhalb der ersten 60 Tage nach der Randomisierung am höchsten (14,8 MACE pro 100 PY), nahm ab Tag 60 bis zum Ende des ersten Jahres ab (8,4 pro 100 PY) und war nach einem Jahr Nachbeobachtung am niedrigsten (5,2 pro 100 PY).

Abbildung 4: Beobachtete kumulative Rate von MACE in EXAMINE

Die Rate der Todesfälle durch alle Ursachen war zwischen den Behandlungsarmen ähnlich: 153 (3,6 pro 100 PY) wurden bei den Patienten verzeichnet, die in NESINA randomisiert wurden, und173 (4,1 pro 100 PY) bei den Patienten, die in Placebo randomisiert wurden. Insgesamt wurden 112 Todesfälle (2,9 pro 100 Jahre) bei den NESINA-Patienten und 130 bei den Placebo-Patienten (3,5 pro 100 Jahre) als kardiovaskuläre Todesfälle eingestuft.