Manejo de la alergia a las heparinas en el postoperatorio: Alergia subcutánea y tolerancia intravenosa
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Departamento de Dermatología, Venerología y Alergología, Universidad de Würzburg, Alemania. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Jefe del Departamento de Dermatología, Universidad de Wuerzburg. [email protected]
3. Departamento de Dermatología, Venerología y Alergología, Universidad de Würzburg, Alemania. [email protected]

Abstract

Las placas eritematosas o eczematosas con picor alrededor de los lugares de inyección son efectos secundarios bastante frecuentes del tratamiento con heparina y son síntomas clínicos de una hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas. En la mayoría de los casos, el cambio de la terapia subcutánea de heparina no fraccionada a heparina de bajo peso molecular o el tratamiento con heparinoides no proporciona una mejora, debido a la amplia reactividad cruzada. Curiosamente, se ha demostrado que los pacientes con hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas inyectadas por vía subcutánea toleran la aplicación intravenosa de heparina en pruebas de provocación controladas. Un paciente con hipersensibilidad de tipo retardado conocida a las heparinas recibió el heparinoide, danaparoid, por vía subcutánea para la profilaxis de la trombosis después de una cirugía ortopédica. Tras las primeras inyecciones, se desarrollaron placas eczematosas; se continuó la administración del anticoagulante y gradualmente se produjo un eczema generalizado a pesar del tratamiento con glucocorticoides tópicos y orales. Sin embargo, la paciente necesitó más anticoagulación. Tras la interrupción de las inyecciones subcutáneas y el cambio a heparina intravenosa, se produjo una rápida mejoría y la desaparición de las lesiones cutáneas. Por lo tanto, en los casos de hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas inyectadas por vía subcutánea, puede estar justificado el cambio de la administración de heparina subcutánea a la intravenosa.

Introducción

La inmovilización tras una cirugía articular y ósea requiere una profilaxis de la trombosis peri y postoperatoria. En la mayoría de los casos se utilizan heparinas no fraccionadas o de bajo peso molecular de aplicación subcutánea para la anticoagulación. Las placas eritematosas o eczematosas alrededor de los lugares de inyección son efectos secundarios bastante frecuentes del tratamiento con heparina y son los síntomas clínicos de una hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas . La latencia habitual para el desarrollo de las lesiones características durante el tratamiento en curso es de 7 a 10 días; en caso de sensibilización previa y reexposición, las lesiones cutáneas aparecen en un plazo de 1 a 3 días. El espectro de las lesiones cutáneas va desde un eritema leve con poca infiltración hasta las típicas placas eczematosas con papulovesículas situadas sobre un fondo eritematoso infiltrado. Con menor frecuencia, en los casos con continuación de las inyecciones subcutáneas a pesar de la reacción local, puede observarse un eczema generalizado o un exantema con acentuación alrededor de los puntos de inyección . Las pruebas de alergia de los pacientes en estos estudios con un panel de diferentes preparados de heparina revelaron una amplia reactividad cruzada entre las heparinas que excluyó un papel causal de los conservantes que a veces se añaden a la solución de heparina, como el metabisulfito de sodio, el alcohol bencílico o el clorocresol.

En la mayoría de los casos, el cambio de la terapia subcutánea de heparina no fraccionada a heparina de bajo peso molecular o el tratamiento con heparinoides no proporciona una mejora, debido a la extensa reactividad cruzada. Teóricamente, la heparina intravenosa en individuos sensibilizados (es decir, pacientes con hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas subcutáneas) puede llegar a la piel a través de la circulación sanguínea y desencadenar una erupción eczematosa generalizada hematógena. Sin embargo, informes anteriores y nuestros estudios previos , muestran que los pacientes con hipersensibilidad de tipo retardado pueden tolerar la aplicación intravenosa de heparina en pruebas de provocación controladas en una fecha posterior.

Sinopsis clínica

Después de la estabilización intramedular de una fractura espiral larga del húmero incluyendo la cabeza del húmero con un clavo de bloqueo, a una mujer obesa de 69 años (índice de masa corporal = 45) con antecedentes de hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas se le administró por vía subcutánea el heparinoide danaparoid (Orgaran™, contiene el conservante metabisulfito sódico) dos veces al día para la profilaxis de la trombosis venosa profunda. Un año antes, había experimentado un eythema local y prurito tras las inyecciones subcutáneas de enoxaparina (Clexane™, no contiene conservante) y dalteparina (Fragmin™, no contiene conservante), respectivamente. En esta ocasión, sólo un día después de la primera inyección de danaparoid desarrolló un eritema infiltrado con pápulas y vesículas, consistente con una dermatitis alérgica de contacto, alrededor de los lugares de inyección. La paciente necesitó más anticoagulación y se continuaron las inyecciones subcutáneas, inicialmente en la parte baja del abdomen, y más tarde en zonas no afectadas de la parte superior de los muslos. Durante los días siguientes se desarrolló una erupción eczematosa generalizada que no pudo ser controlada ni con glucocorticoides tópicos ni orales.

En el día postoperatorio 6 la paciente fue trasladada de la unidad de cirugía ortopédica al departamento de dermatología. Presentaba un eczema generalizado en el tronco y las extremidades proximales (Figs. 1a, 1b, 1c). El examen clínico en este punto de tiempo, reveló sitios de inyección en la parte superior de los muslos donde las placas eczematosas todavía tenían una configuración redonda (Fig. 1d).

La histopatología reveló espongiosis epidérmica acompañada de un infiltrado linfocítico perivascular superficial (Figs. 2a, 2b).

Figura 1a	Figura 1b

Figura 1c	Figura 1d

Figura 1. 1a: Erupción eczematosa generalizada 6 días después del inicio del tratamiento anticoagulante con inyecciones subcutáneas de danaparoide dos veces al día. 1b: Las regiones intertriginosas muestran una acentuación de la inflamación eczematosa de la piel, por ejemplo, un primer plano de la región submamaria. 1c: Las inyecciones de Danaparoid se administraron durante los 3 primeros días en la parte inferior del abdomen. En el día 6, debido a la confluencia y propagación de las lesiones eczematosas en la parte inferior del abdomen, ya no se pudieron identificar las placas individuales iniciales alrededor de los lugares de inyección. 1d: A partir del día 4, se inyectó danaparoid en la parte superior del muslo. Aquí, todavía puede discriminarse un lugar de inyección a pesar de la confluencia y la propagación del eczema.

Figura 2a	Figura 2b
Figura 2a & 2b. La histopatología muestra linfocitos dérmicos infiltrando la epidermis espongiótica, dando lugar al aspecto clínico eczematoso.

Teniendo en cuenta tanto la presentación clínica como los antecedentes de alergia de la paciente, se estableció el diagnóstico de hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas y heparinoides subcutáneos. Teniendo en cuenta nuestra experiencia previa en pacientes con tolerancia intravenosa a las heparinas, decidimos suspender las inyecciones subcutáneas de heparinoides y administrar heparina no fraccionada (Liquemin™) por vía intravenosa (15.000 UI/24h) sin realizar pruebas de alergia previas. Durante el tratamiento con heparina intravenosa y la aplicación concomitante de glucocorticoides tópicos el eczema desapareció en una semana.

Discusión

La alergia a las heparinas inyectadas por vía subcutánea es un problema común en el cuidado postoperatorio de pacientes ortopédicos que requieren anticoagulación debido a la inmovilización. Inicialmente se buscaron heparinoides alternativos debido a la complicación de la trombocitopenia inducida por heparina mediada por anticuerpos. Aunque el danaparoide tiene una reactividad cruzada muy baja con la heparina para la unión por anticuerpos inducida por la heparina, sí que reaccionó de forma cruzada con la heparina en la producción de hipersensibilidad de tipo retardado. La hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas se desencadena normalmente por la exposición de la piel debido a las inyecciones subcutáneas. El sexo femenino y la obesidad son factores de riesgo para el desarrollo de hipersensibilidad retardada a las heparinas, lo que implica influencias hormonales y metabólicas. La aplicación de heparina intravenosa en individuos sensibilizados puede dar lugar teóricamente a un eczema generalizado. Curiosamente, los pacientes afectados sólo desarrollan síntomas alérgicos a las heparinas y heparinoides administrados por vía subcutánea, pero toleran la administración intravenosa . Una explicación de este fenómeno puede ser la unión inespecífica de las heparinas a las proteínas y otras macromoléculas tras la inyección subcutánea. En este contexto, las diferencias en la presentación y el procesamiento de los antígenos de la heparina dependen probablemente de la modalidad de aplicación. Sin embargo, aún no se han dilucidado los determinantes antigénicos de la molécula de heparina. Siempre hay que recordar la condición más importante en el diagnóstico diferencial de las placas eritematosas y eczematosas tras el tratamiento con heparina subcutánea: la necrosis cutánea inducida por la heparina puede parecerse inicialmente a la hipersensibilidad de tipo retardado a la heparina .

Debido a la inmovilización postoperatoria y a los factores de riesgo adicionales, incluida la obesidad, la anticoagulación para la profilaxis de la trombosis venosa profunda fue estrictamente necesaria para nuestra paciente. Para determinar el mejor régimen de tratamiento en estas circunstancias, hay que tener en cuenta varios puntos. En primer lugar, existe un alto grado de reactividad cruzada entre todas las heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular. Por lo tanto, no es aconsejable un simple cambio a otro preparado de heparina subcutánea. Una dermatitis eczematosa generalizada es el signo de un alto grado de sensibilización a las heparinas y heparinoides, es decir, a los polisacáridos aniónicos. El pentosanpolisulfato (un heparinoide semisintético) y el pentasacárido sintético fondaparinux también son polisacáridos aniónicos, por lo que es probable que haya reactividad cruzada. Las hirudinas recombinantes (lepirudina, desirudina, bivalirudina) y otros inhibidores directos de la trombina, como el argatroban, son alternativas potenciales a la anticoagulación intravenosa con heparinas. Sin embargo, el uso de estos compuestos alternativos puede suponer un reto porque no se dispone de antídotos para los casos de sobredosis y pueden producirse complicaciones hemorrágicas . Además, la desirudina, la bivalirudina y el argatroban tienen restricciones de aplicación y es evidente que, a pesar de la aprobación de nuevos anticoagulantes, las heparinas siguen siendo la medicación de primera elección .

Este informe de caso ilustra aspectos importantes de la alergia de tipo retardado a las heparinas inyectadas por vía subcutánea y proporciona un enfoque para el manejo de los pacientes afectados en entornos clínicos rutinarios:

1. En caso de hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas hay que tener en cuenta el alto grado de reactividad cruzada de varios polisacáridos aniónicos, es decir, heparinas y heparinoides semisintéticos.

2. Las reacciones de hipersensibilidad alérgica no son respuestas de todo o nada, sino que pueden presentarse como un espectro de síntomas dependiendo del grado de sensibilización. Los pacientes con un grado de sensibilización bastante bajo pueden desarrollar únicamente placas eritematosas alrededor de los lugares de inyección. La sensibilización grave, como en nuestro caso, comienza como una pronunciada reacción eczematosa local. Sin embargo, la continuación de las inyecciones de heparina en tales casos puede conducir al desarrollo de una erupción generalizada.

3. La administración intravenosa de heparina suele ser tolerada por los pacientes con hipersensibilidad de tipo retardado a las heparinas y heparinoides inyectados por vía subcutánea. En casos urgentes el uso intravenoso de heparina sin pruebas de alergia previas puede ser necesario y estar justificado según los datos actuales.

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