Las subpoblaciones de edad avanzada presentan con frecuencia heridas crónicas que no cicatrizan, y su deterioro de la cicatrización es un importante problema de atención médica . Los individuos que experimentan un envejecimiento acelerado, por ejemplo, en el caso del síndrome de Down o de los síndromes progeroides, también corren un gran riesgo de sufrir una cicatrización lenta y deteriorada de las heridas . Existen alteraciones evidentes en cualquier fase del proceso de cicatrización en los individuos envejecidos. Así, muestran una respuesta inflamatoria alterada caracterizada por la elevación sostenida de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNFα y por la disminución de los niveles de factores de crecimiento. Esta combinación da lugar a niveles elevados de TGF-β que pueden desempeñar un papel en la transformación de las heridas de agudas a crónicas al inhibir la reepitelización . El envejecimiento acelerado y avanzado también se asocia a una menor infiltración de macrófagos y células T en la zona de la herida y a una menor función de los macrófagos . Contextualmente, los ratones envejecidos presentan una grave depleción de neutrófilos que ha demostrado retrasar el cierre de la herida.

La alteración de la microcirculación y la hipoperfusión características del envejecimiento de la piel contribuyen al deterioro de la respuesta inflamatoria y dificultan la fase angiogénica fisiológica en el conjunto de la WH .

Otra característica de la piel que envejece es la fuerte reducción de la producción de ECM y la sobreexpresión de MMP, especialmente de MMP-2, que en conjunto conducen a un deterioro de la fase de remodelación.

Las hormonas sexuales desempeñan un papel en la curación fisiológica de las heridas. Además, existen particularidades dependientes del sexo en la cicatrización de las personas de edad: la cicatrización de las heridas agudas en los varones de edad es significativamente más lenta que en las mujeres de edad, debido a los efectos reguladores positivos de los estrógenos en la cicatrización.

Factores de riesgo modificables relacionados con el estilo de vida

El estrés psicológico modula los procesos de cicatrización

El estrés psicológico demuestra fuertes efectos moduladores hacia la cicatrización al influir en el estado de ánimo, el comportamiento y el estado de salud del individuo afectado. Los estudios dedicados al tema han demostrado sus efectos adversos sobre la cicatrización de las heridas. El estrés reduce los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-1β, IL-6 y TNFα en el lugar de la herida. También reduce los niveles de expresión de la citocina IL-1α y del quimioatrayente IL-8 y, en consecuencia, interfiere en la fase inflamatoria bien regulada de la cicatrización fisiológica de la herida . Algunos de los efectos perjudiciales del estrés sobre la cicatrización pueden deberse a que los glucocorticoides aumentados suprimen la proliferación de células inmunitarias y disminuyen la producción de las citocinas IL-1α, IL-1β y TNFα en el lugar de la herida. Además, el estrés provoca una desregulación de los niveles de MMP-9 y MMP-2 en el lugar de la herida. Aunque de forma indirecta, el estrés se asocia con frecuencia a hábitos nocivos como el tabaquismo, el consumo inadecuado de alcohol y una nutrición desequilibrada; cada uno de ellos afecta negativamente a la cicatrización fisiológica de las heridas, como se demuestra en detalle a continuación.

Fumar perjudica enormemente la cicatrización de las heridas

El tabaquismo demuestra tener efectos perjudiciales sobre la cicatrización fisiológica de las heridas. Entre las más de 4000 sustancias detectadas en el humo del tabaco, varias tienen un impacto negativo en los procesos de cicatrización . En este sentido, la nicotina favorece en gran medida la vasoconstricción, lo que provoca una alteración de la microcirculación que afecta negativamente a la cicatrización. Además, el tabaquismo atenúa la fase de inflamación al impedir la migración de los glóbulos blancos, reducir la actividad bactericida de los neutrófilos y disminuir la producción de IL-1. La fase proliferativa se ve afectada por la reducción de la migración y la proliferación de los fibroblastos, además de la disminución de la síntesis y el depósito de colágeno en los fumadores. Además, el tabaquismo interrumpe la regeneración epitelial y la angiogénesis normal y disminuye la producción de ECM. En general, los fumadores muestran un retraso en la cicatrización de las heridas, una mayor frecuencia de complicaciones en la cicatrización y dehiscencia de la herida en comparación con los no fumadores.

El consumo inadecuado de alcohol está relacionado con procesos de cicatrización no fisiológicos

El consumo moderado de alcohol demuestra algunos efectos protectores contra las enfermedades cardiovasculares que podrían ser beneficiosos para el conjunto de la población. Por el contrario, el consumo inadecuado de alcohol puede tener fuertes efectos adversos en una respuesta individual hacia una lesión aguda y crónica. Se ha demostrado que el alcohol desempeña un papel de agente inmunomodulador: el consumo agudo de alcohol tiene efectos inhibidores sobre la liberación de citoquinas proinflamatorias, mientras que el consumo crónico de alcohol conduce a una respuesta significativamente prolongada de las células inflamatorias . En modelos experimentales, el consumo excesivo de alcohol antes de un traumatismo dio lugar a una atenuación de los niveles de TNFα, IL-1 e IL-6 . En los alcohólicos humanos, los niveles de la citocina inmunosupresora IL-10 aumentaron significativamente con respecto a los de los individuos no alcohólicos después de una intervención quirúrgica importante. El consumo de alcohol también está relacionado con la reducción de la capacidad de proliferación de las células T, que es importante para la WH fisiológica. Los modelos murinos pertinentes demuestran que el consumo agudo de alcohol disminuye la expresión de los receptores de VEGF y reduce la expresión nuclear de HIF-1α en las células endoteliales, afectando así a la angiogénesis y a la fase proliferativa de la cicatrización de las heridas . También hay estudios que demuestran que el consumo inadecuado de alcohol tiene un efecto adverso sobre la reepitelización fisiológica y la producción de colágeno.

La dieta desequilibrada es crítica para la cicatrización fisiológica de las heridas

Una configuración óptima de los nutrientes es extremadamente importante para la regulación de todas las fases individuales de la cicatrización de las heridas y para toda la capacidad del organismo de realizar el proceso de cicatrización de las heridas con éxito. Tanto las desviaciones del índice de masa corporal (IMC) fisiológico, es decir, un IMC corporal demasiado alto como demasiado bajo, pueden predisponer a un individuo a un retraso e incluso a un deterioro de la cicatrización de la herida. El análisis detallado de la cuestión se ofrece a continuación.

Malnutrición

La necesidad de proliferación celular y de síntesis de proteínas durante el proceso de cicatrización de la herida aumenta las necesidades nutricionales del organismo . En consecuencia, las deficiencias o los agotamientos de hidratos de carbono, proteínas, ácidos grasos, vitaminas o micronutrientes pueden provocar un deterioro de la cicatrización de las heridas . En particular, los hidratos de carbono son necesarios para suministrar energía al proceso de cicatrización y se ha demostrado que son el factor clave para activar varios complejos enzimáticos esenciales para la reparación de la herida. Ciertos aminoácidos, concretamente la leucina, la glutamina y la arginina, poseen una actividad anabólica necesaria para el proceso de cicatrización. Además, las deficiencias de proteínas disminuyen la fagocitosis de los leucocitos y aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Los ácidos grasos son necesarios para proporcionar fuentes adicionales para la energía altamente requerida; actúan como moléculas de señalización y contribuyen al proceso inflamatorio y a la proliferación celular . Los micronutrientes, como el zinc y las vitaminas B y C, actúan como cofactores esenciales para la producción de energía y la síntesis de proteínas, y presentan propiedades antioxidantes. En lo que respecta a los individuos de edad avanzada, que corren un mayor riesgo de padecer un deterioro de la CU, como se ha descrito anteriormente, requieren un 50% más de proteínas en comparación con los individuos jóvenes y, por lo tanto, son más propensos a sufrir deficiencias proteicas.

Obesidad

En 2014, se registró que el 39% de los adultos mayores de 18 años de todo el mundo tenían sobrepeso y el 13% eran obesos. Así, en todo el mundo, casi dos mil millones de adultos tienen sobrepeso y, de ellos, más de 500 millones son obesos . Se ha demostrado que los individuos obesos están predispuestos a padecer varias patologías graves, entre ellas el deterioro de la cicatrización de las heridas, que podría explicarse por la hipoperfusión y los efectos isquémicos que se producen en el tejido adiposo subcutáneo. Por lo tanto, si el tejido en la proximidad de la herida está inadecuadamente oxigenado, los procesos de reparación celular fuertemente dependientes del oxígeno no tienen lugar adecuadamente . La hipovascularidad, observada con frecuencia en los individuos obesos, contribuye además a una mala perfusión y aumenta el riesgo de infecciones, debido a una menor infiltración de células inmunitarias en la zona de la herida. Además, las personas obesas suelen mostrar una mayor tensión en los bordes de la herida, lo que contribuye a la dehiscencia de la misma. En consecuencia, las bacterias patógenas que prosperan en el entorno húmedo de los pliegues de la piel tienen un entorno ideal para la invasión y la descomposición del tejido. Por último, el contacto piel con piel provoca una fricción que puede dar lugar a ulceraciones que son especialmente frecuentes en individuos obesos.

Patologías/comorbilidades

Diabetes mellitus y comorbilidades en cascada: cuestiones importantes en la atención médica de las heridas

La prevalencia global de la diabetes ha alcanzado una escala epidémica de casi 500 millones de pacientes en todo el mundo; la predicción para las próximas décadas es muy pesimista. Esto refleja un aumento drástico de los factores de riesgo asociados y de las comorbilidades graves, frecuentemente vinculadas a los trastornos de la CU. Los individuos diabéticos presentan alteraciones en todos los procesos individuales y en las fases de cicatrización que, en conjunto, conducen a un deterioro general de la cicatrización de las heridas agudas y son propensos a sufrir heridas crónicas que no cicatrizan, como las úlceras del pie diabético. Las tasas de amputación de las extremidades inferiores en poblaciones con antecedentes diabéticos son hasta 20 veces mayores en comparación con las de poblaciones no diabéticas.

Los pacientes diabéticos demuestran una quimiotaxis deficiente de los neutrófilos, así como actividades fagocíticas y microbicidas que contribuyen a la alta susceptibilidad a las infecciones. Se ha demostrado que la infiltración celular aberrante , la activación insuficiente de los macrófagos , la disminución de la liberación de TNFα, IL-1β y VEGF por parte de los macrófagos , y el deterioro de la función leucocitaria afectan negativamente a la cicatrización de las heridas en los individuos diabéticos.

Los fibroblastos de las úlceras del pie diabético se caracterizan por una fuerte disminución de la respuesta proliferativa a los factores de crecimiento y un deterioro de la señalización que da lugar a una menor formación de tejido de granulación.

Entre el 30 y el 50% de los pacientes diabéticos padecen neuropatía periférica, lo que aumenta el riesgo de desarrollo de úlceras y los predispone a un retraso en la reparación del tejido cutáneo. En la condición diabética, todo el núcleo de neuropéptidos está fuertemente desregulado, como la disminución de SP, NPY, CGRP y el aumento de CRF, α-MSH y NT. Estos neuropéptidos desempeñan un papel clave en varias etapas de la WH actuando como quimioatrayentes, modulando la permeabilidad de los vasos sanguíneos, mejorando la adhesión de los leucocitos, regulando la expresión de citoquinas, estimulando la proliferación de las células endoteliales y potenciando la liberación de VEGF. La alteración general de la expresión de los neuropéptidos conduce a la desregulación de las citocinas en la piel, lo que da lugar a un deterioro de la cicatrización de las heridas.

La activación excesiva de las MMP-2 y MMP-9, combinada con el estrés nitrosativo y oxidativo persistente y con la formación excesiva de productos finales de glicación avanzada, conduce a la inestabilidad de la MEC y a la descomposición de las proteínas esenciales de la matriz y de los factores de crecimiento. Los individuos diabéticos muestran un retraso en la reepitelización y una sensibilidad alterada al VEGF, lo que da lugar a una disminución de la angiogénesis.

Por último, los pacientes diabéticos están fuertemente predispuestos a comorbilidades graves, cada una de las cuales, individualmente y en conjunto, están relacionadas funcionalmente con el deterioro de la cicatrización de las heridas, como se analiza a continuación en detalle.

Las enfermedades cardiovasculares son críticas para la cascada de patologías de WH y su seguimiento

En general, las enfermedades vasculares que dan lugar a efectos isquémicos locales y/o sistémicos afectan fuertemente a los procesos de cicatrización, debido al suministro insuficiente de oxígeno y a la disminución de los niveles de nutrientes esenciales que llegan al tejido. Las heridas crónicas que no cicatrizan desarrolladas en las extremidades inferiores son la complicación típica de la diabetes avanzada descrita anteriormente. El componente cardíaco también desempeña un papel. Así, se ha demostrado que la insuficiencia cardíaca predice el retraso en la cicatrización de las úlceras del pie diabético y está fuertemente asociada a un mal pronóstico. Además, la insuficiencia cardíaca es un factor de riesgo independiente para las úlceras venosas de las piernas.

Desde un punto de vista estadístico, las úlceras venosas afectan por sí solas a hasta 2,5 millones de pacientes al año en los EE.UU., por ejemplo, lo que disminuye gravemente la calidad de vida de los pacientes y repercute negativamente en la atención médica en su conjunto. Sin embargo, un diagnóstico precoz/predictivo seguido de una prevención oportuna puede ayudar a las cohortes de pacientes correspondientes a evitar complicaciones graves relacionadas con el deterioro de la CU. Por ejemplo, la isquemia crítica de las extremidades (ICM) se caracteriza por ulceraciones que no cicatrizan. Sin embargo, los procedimientos preventivos bien dirigidos, como la revascularización endovascular capaz de restablecer el suministro de sangre al tejido, han demostrado ser eficaces para mejorar la calidad de la cicatrización de las heridas.

Otro ejemplo de deterioro de la cicatrización de las heridas es la ulceración venosa. El mecanismo exacto subyacente a esta patología aún no se conoce bien; sin embargo, se supone que la hipertensión venosa resultante del reflujo venoso es la causa principal de la enfermedad y sus complicaciones . Se ha informado de que estas heridas, si se vuelven persistentes, conducen a la transformación maligna de las úlceras crónicas de la pierna proporcionando, por lo tanto, el vínculo funcional claro para la cascada de patologías desarrolladas en una secuencia clara, a saber, la enfermedad vascular persistente no tratada que da lugar a las heridas crónicas que no cicatrizan y que terminan con el desarrollo del cáncer agresivo en el sitio de la herida .

Cáncer y deterioro de la cicatrización de heridas: interrelaciones multifacéticas

La cicatrización de heridas, por un lado, y las patologías tumorales, por otro, son dos áreas que se caracterizan por sus interrelaciones multifacéticas entre sí, así como con otras áreas médicas de gran relevancia ya mencionadas anteriormente. A continuación ofrecemos algunos ejemplos de los vínculos multifuncionales fuertemente respaldados por estudios independientes, datos disponibles y fuentes bibliográficas:

1. Heridas crónicas que no cicatrizan-alto riesgo de transformación cancerosa del tejido afectado

2. Enfermedades genéticas relevantes (p. ej. Síndrome de Down)-aumento del estrés (producción excesiva de SOD2)-procesos de reparación insuficientes-fuerte predisposición a la alteración de la cicatrización de heridas y al cáncer

3. Malnutrición- IMC no fisiológicamente bajo-deterioro de la cicatrización de heridas y mal pronóstico en la enfermedad metastásica

4. Obesidad-riesgo de diabetes-riesgo de ECV crónica-fuerte predisposición a la noheridas que no cicatrizan y al cáncer

5. Hipoxia sistémica: deterioro de la cicatrización de las heridas y fuerte predisposición a la enfermedad metastásica agresiva

6. Procesos inflamatorios crónicos: heridas crónicas que noheridas de cicatrización estancadas en la fase inflamatoria temprana pero que no progresan hacia las fases posteriores de cicatrización-aumentan los riesgos de cáncer por inflamación crónica

7. Enfermedades autoinmunes-fuerte predisposición a la alteración de la cicatrización de heridas y al cáncer

8. A nivel molecular las actividades no fisiológicamente reguladas de las metaloproteinasas (en particular la MMP-2 y la MMP-9) y los complejos enzimáticos desregulados MMPs/TIMPs son característicos tanto del deterioro de la cicatrización de heridas como de la promoción de tumores agresivos y de la enfermedad metastásica

Todas las cascadas enumeradas anteriormente exigen una amplia atención a nivel de investigación fundamental y de enfoques sanitarios complejos.

Se ha demostrado que la causalidad entre la curación y el cáncer tiene dos caras:

• Las heridas crónicas que no cicatrizan pueden conducir al desarrollo del cáncer; algunos autores caracterizan los tumores como “heridas que no cicatrizan” .

• Los pacientes con cáncer presentan con frecuencia retrasos y alteraciones en la cicatrización de las heridas; estas alteraciones disminuyen el éxito del tratamiento y contribuyen a la agresividad de la enfermedad metastásica

• La cicatrización de las heridas y el desarrollo del cáncer comparten mecanismos celulares y moleculares comunes

Contextualmente, estudios independientes indican que el entorno de cicatrización de las heridas proporciona una matriz oportunista para el crecimiento del tumor . Por ejemplo, se ha observado un carcinoma de células basales humano en zonas de cicatrización de heridas, incluyendo lugares de vacunación , cirugía , quemaduras y traumatismos . La modelización del cáncer de mama en ratones ha demostrado que las heridas próximas al tumor aumentan significativamente el tamaño del mismo, y que la inyección del líquido de la herida cerca del lugar del tumor favorece en gran medida el crecimiento del mismo. Además, se ha demostrado que la inflamación aguda desencadenada por una biopsia en un modelo de ratón mamario aumenta el riesgo de desarrollar metástasis periféricas. Esto se debe probablemente a la inflamación en los tumores primarios y en los órganos objetivo, favoreciendo la siembra de las células tumorales liberadas.

La presencia del tumor parece inhibir la curación de las heridas cutáneas . En consenso, un estudio de pequeño tamaño de muestra registró mayores tasas de heridas que no cicatrizan en pacientes con cáncer . Otro estudio examinó las alteraciones celulares y moleculares del proceso de cicatrización de heridas dérmicas en ratas portadoras de carcinoma oral. A nivel macroscópico, se ha demostrado una reducción de las tasas de cierre de las heridas en comparación con los controles sin tumor. A nivel microscópico, se ha detectado un mayor número de macrófagos inmaduros en la zona de la herida, lo que demuestra efectos adversos en la cicatrización. En los ratones portadores de tumores se ha observado una menor maduración de estos macrófagos, lo que repercute negativamente en los procesos inflamatorios de la cicatrización de la herida. Los tumores reducen los niveles de expresión de los genes inmunomoduladores Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 y Cxcl1, que son esenciales para la curación fisiológica de las heridas. Teniendo en cuenta todos los datos resumidos anteriormente, es evidente que, en particular, el reclutamiento fisiológico de las células inmunitarias y el inicio y la resolución de la respuesta inflamatoria se suprimen en presencia de un tumor, lo que contribuye a las alteraciones de la cicatrización de las heridas.

Además de los mecanismos moleculares y celulares relacionados con el desarrollo del tumor primario, la alteración de la cicatrización de las heridas en los pacientes con cáncer puede ser el resultado secundario de los efectos tóxicos sistémicos de los tratamientos contra el cáncer, como la irradiación y la quimioterapia. Por último, en la mayoría de los estudios, aproximadamente entre el 40 y el 80% de los pacientes con cáncer se presentan desnutridos, lo que aumenta su susceptibilidad a las infecciones y la tendencia general a retrasar la cicatrización de las heridas . Para ello, véase el subcapítulo “Infección” proporcionado a continuación.

La infección perjudica los procesos de cicatrización del huésped

La infección de la herida es un factor extrínseco que retrasa fuertemente los procesos de cicatrización. Las bacterias vivas y las toxinas bacterianas provocan un fuerte aumento y una actividad prolongada de las citoquinas proinflamatorias, respuestas inflamatorias excesivas y daños en el tejido afectado. A su vez, las células inflamatorias reclutadas, así como las propias bacterias invadidas, contribuyen a la sobreexpresión de metaloproteasas de la matriz que degradan la MEC y los factores de crecimiento que sobrecargan el lecho de la herida. Se sabe que algunas patologías, como la diabetes mellitus, aumentan el riesgo de infecciones crónicas, debido a los efectos sinérgicos de una respuesta inmunitaria ineficaz, por un lado, y de un suministro insuficiente de oxígeno sistémico, por otro, que aumentan drásticamente el riesgo de infección.

Las bacterias patógenas que colonizan las heridas crónicas suelen formar biopelículas que consisten en bacterias agregadas incrustadas en una matriz extracelular de polisacáridos segregada por ellas mismas. Estas biopelículas proporcionan a las bacterias alojadas un entorno altamente protector que las hace más resistentes a cualquier tratamiento antibiótico. La formación de las películas bacterianas dentro de la herida perjudica los procesos clave de curación, como la respuesta inmunitaria inflamatoria, la formación de tejido de granulación y la reepitelización del tejido lesionado del huésped.