Abstract

Los niveles de varias hormonas fluctúan según el ciclo de luz y oscuridad y también se ven afectados por el sueño, la alimentación y el comportamiento general. La regulación y el metabolismo de varias hormonas están influidos por las interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco; los niveles de la hormona del crecimiento, la melatonina, el cortisol, la leptina y la grelina están muy correlacionados con el sueño y la ritmicidad circadiana. También existen mecanismos circadianos endógenos que sirven para regular el metabolismo de la glucosa y ritmos similares relativos al metabolismo de los lípidos, regulados a través de las acciones de varios genes del reloj. Las alteraciones del sueño, que afectan negativamente a los ritmos hormonales y al metabolismo, también se asocian a la obesidad, la insensibilidad a la insulina, la diabetes, el desequilibrio hormonal y la desregulación del apetito. La alteración circadiana, típicamente inducida por el trabajo por turnos, puede tener un impacto negativo en la salud debido al deterioro de la homeostasis de la glucosa y los lípidos, la inversión de los ritmos de la melatonina y el cortisol, y la pérdida de la ritmicidad de los genes del reloj.

1. Introducción

Los seres humanos duermen durante aproximadamente un tercio de su vida, pero los mecanismos endógenos que subyacen al sueño y su papel en la homeostasis aún no se han dilucidado completamente. El reloj circadiano es un mecanismo autónomo que prepara a un organismo para interactuar con los estímulos externos a nivel de célula, órgano y organismo, según un bucle de retroalimentación de transcripción-traducción . El sistema circadiano se caracteriza por una ritmicidad endógena (es decir, una oscilación independiente) y por la capacidad de modificar su calendario en función de factores externos. El núcleo supraquiasmático (SCN), situado en el hipotálamo anterior por encima del quiasma óptico, constituye el principal lugar de regulación del ritmo circadiano. El disparo neuronal dentro del SCN propaga los ritmos circadianos y también participa en la coordinación del sistema de reloj periférico. Además del sistema de cronometraje circadiano, la fase del sueño, el nivel de excitación, el movimiento ocular rápido (REM) y el sueño de onda lenta son otros factores importantes en los ritmos circadianos. Los modelos Proceso S y Proceso C representan intentos de delinear el mecanismo subyacente a la regulación del sueño . En el modelo del Proceso S, el impulso homeostático del sueño aumenta durante la vigilia y disminuye durante el sueño. El modelo del Proceso C se refiere a una propensión a la modulación circadiana durante el sueño. La interacción de los procesos descritos por el modelo de dos procesos determina la calidad y la duración del sueño y los niveles de excitación y rendimiento. Los niveles de varias hormonas fluctúan según el ciclo de luz y oscuridad y también se ven afectados por el sueño, la alimentación y el comportamiento general. La regulación de estas hormonas está influida por las interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco, de manera que pueden producirse efectos adversos para la salud debido a desequilibrios hormonales o metabólicos cuando el ciclo del sueño y el sistema de sincronización intrínseco no están sincronizados. En esta revisión, se discute la asociación entre el sueño, el metabolismo y los niveles de varias hormonas, particularmente en términos de los efectos de la alteración del sueño y la interrupción circadiana en la función hormonal y metabólica.

2. El sueño y las hormonas

Varias hormonas están involucradas en el sueño y la ritmicidad circadiana.

Los niveles de la hormona del crecimiento se incrementan durante el sueño y alcanzan su máximo inmediatamente después del inicio del sueño . En un estudio anterior, los niveles de la hormona del crecimiento, medidos cada 30 s durante el sueño, aumentaron significativamente durante el sueño de ondas lentas (SWS) en comparación con las etapas 1 y 2 y el sueño REM . La hormona del crecimiento se segrega de forma intermitente durante el sueño, lo que podría estar relacionado con la naturaleza cíclica del SWS . Los pacientes con trastorno de estrés postraumático, caracterizados por un sueño frecuentemente perturbado, mostraron niveles plasmáticos de la hormona del crecimiento más bajos durante la noche en comparación con los sujetos sanos . La terapia de reemplazo de la hormona del crecimiento, para pacientes pediátricos con deficiencia de la hormona del crecimiento, mejoró la oscilación lenta del EEG.

La melatonina exhibe una robusta ritmicidad circadiana. Los estudios que utilizan protocolos de rutina constante y desincronía forzada demuestran que los niveles de melatonina son elevados durante la noche biológica frente al día . La vía de secreción de la melatonina se proyecta desde el SCN hasta el núcleo paraventricular (PVN) y hasta la médula espinal torácica superior, el ganglio cervical superior y la glándula pineal. La melatonina desempeña un papel importante en la regulación del sueño humano. La administración de melatonina de liberación sostenida o de formulación transdérmica reduce la latencia del sueño, aumenta el tiempo total de sueño y mejora su mantenimiento. La administración de melatonina aumenta la frecuencia del huso del sueño en el EEG . Los betabloqueantes poseen propiedades supresoras de la melatonina; en pacientes que tomaban atenolol junto con melatonina, el tiempo total de vigilia y el sueño mejoraban . En un estudio en el que se utilizaron sujetos con lesión de la médula espinal cervical y producción de melatonina alterada, la eficiencia del sueño mejoró en comparación con un grupo de control con niveles normales de melatonina . En otro estudio, la eficiencia media del sueño de sujetos sanos a los que se administró melatonina exógena aumentó en un 88% durante la noche circadiana, momento en el que la melatonina endógena estaba presente. La melatonina no afectó al inicio del sueño ni a la temperatura corporal central. La eficacia de la melatonina perseveró a lo largo del estudio y no afectó significativamente a la proporción de sueño SWS o REM . La melatonina también confiere un efecto cronobiótico y puede facilitar el mantenimiento de un ciclo óptimo de sueño y vigilia. Los sujetos ciegos con trastorno del ritmo circadiano libre fueron arrastrados a un ritmo de 24 horas tras la administración de melatonina.

Usando un protocolo de rutina constante, las concentraciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) alcanzaron su máximo y su mínimo a mitad de la noche biológica y de la tarde biológica, respectivamente . Las concentraciones totales de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) no se asociaron a la ritmicidad circadiana . Se ha informado de una correlación negativa entre los niveles de TSH y el SWS.

El cortisol presenta ritmicidad circadiana; su nivel se eleva rápidamente a mitad de la noche biológica y alcanza su máximo durante la mañana biológica . El cortisol se libera de forma pulsátil a lo largo de las 24 h con un ritmo ultradiano circadiano. La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina impide la desensibilización del receptor. El SCN está en el centro de este espectro de regulación del ritmo. La vía hormonal subyacente a esta regulación se proyecta desde el SCN al sub-PVN y al núcleo dorsomedial del hipotálamo (DMH) y luego se proyecta a la parte parvocelular medial del PVN, que estimula la hormona liberadora de corticotropina (CRH) . La vía neuronal implicada en la regulación del cortisol se proyecta desde el SCN al PVN y luego a la corteza suprarrenal a través de la médula espinal. Los niveles de cortisol se reducen durante el SWS; también se ha descrito una relación temporal entre el SWS y la disminución de los niveles de cortisol. La infusión intravenosa de cortisol aumentó el SWS y disminuyó el sueño REM; en cuanto al mecanismo subyacente a este efecto, Steiger informó de que la infusión de cortisol suprime la CRH, disminuyendo así el SWS de acuerdo con un mecanismo de retroalimentación negativa.

La grelina y la leptina promueven y suprimen la ingesta de alimentos, respectivamente . Los niveles de grelina aumentan antes de las horas habituales de las comidas y disminuyen después . Varios estudios han evaluado la relación entre el sueño y los niveles hormonales . Tras la inyección intravenosa de grelina se observó un aumento de los niveles de la hormona del crecimiento y de la proporción del sueño SWS y una disminución del sueño REM . En un estudio con roedores, el SWS aumentó y el sueño REM disminuyó tras la infusión de leptina . Los machos ancianos a los que se les administró grelina se caracterizaron posteriormente por un aumento de la proporción de sueño de fase 2 y SWS y una disminución del sueño de fase 1 y REM . También se informó de un aumento de los niveles de grelina durante la fase inicial del sueño y de una respuesta atenuada de la grelina durante la privación del sueño. Sin embargo, en otro estudio no se observó ninguna relación significativa entre los niveles de grelina y la fase de sueño. Con respecto a la leptina, en un estudio, los niveles aumentaron durante la noche biológica y alcanzaron su máximo durante la mañana biológica . Pero Scheer et al. no informaron de ninguna fluctuación en los niveles de leptina según los ritmos circadianos.

3. Regulación circadiana de los carbohidratos

Se ha informado sistemáticamente de oscilaciones diarias en el metabolismo de la glucosa. La utilización de la glucosa aumenta en consonancia con la actividad física y es mayor durante la vigilia que durante el sueño. Las pruebas sugieren que otros factores también pueden estar asociados a las oscilaciones del metabolismo de la glucosa, incluidos los mecanismos reguladores circadianos. Las ratas con el núcleo supraquiasmático lesionado no mostraron variaciones rítmicas de 24 horas en las concentraciones basales de glucosa. En una reciente revisión sistémica, el eje SCN-PVN-sistema nervioso autónomo desempeñó un papel fundamental en los ritmos diarios de la producción de glucosa hepática . La homeostasis de la glucosa implica la coordinación de mecanismos exógenos (digestión y absorción) y endógenos (gluconeogénesis y utilización). Se sabe que el reloj circadiano de los hepatocitos regula la homeostasis de la glucosa. Varios estudios han investigado los genes asociados a los ritmos circadianos celulares implicados en el metabolismo de la glucosa. Los ratones mutantes de ClockΔ19 se caracterizan por una disminución de la oscilación de los niveles de glucógeno hepático y de la expresión y actividad de la glucógeno sintasa . En los ratones knockout BMAL1, la expresión rítmica de los genes reguladores de la glucosa hepática, como la PEPCK, está ausente, y se observa un aclaramiento exagerado de la glucosa . El criptocromo CRY1 y el criptocromo CRY2 se expresan rítmicamente en el hígado, lo que modula la gluconeogénesis hepática. La expresión elevada de CRY1 durante la transición noche-día redujo la expresión génica gluconeogénica en ayunas en consonancia con el aumento de las concentraciones intracelulares de AMPc . También se ha descrito una relación entre la melatonina y el metabolismo de la glucosa. Los ratones knockout del receptor de melatonina siguen expresando el PER1 circadiano y presentan un aumento de la secreción de insulina de los islotes y una alteración de los ritmos circadianos de la transcripción de la insulina . Otro estudio in vivo e in vitro reveló que la incubación de melatonina aumentaba la expresión y la secreción de glucagón; la administración oral a largo plazo de melatonina condujo a la elevación del glucagón en plasma en ratas .

4. Regulación circadiana de los lípidos

El metabolismo de los lípidos también tiene ritmos diarios. En las ratas, la absorción de colesterol y lípidos aumenta y disminuye durante los períodos de alta (es decir, la fase oscura) y baja actividad, respectivamente; esta variación diurna en la absorción de lípidos no se observa en los ratones mutantes ClockΔ19 . Varios genes diferentes implicados en el metabolismo de los lípidos en el intestino, que codifican la apolipoproteína B (Apob), la proteína de unión a ácidos grasos intestinal (Fabp) y la proteína de transporte de triglicéridos microsómica intestinal (Mtp), presentan ritmos circadianos . La inhibición del reloj y de PER2 aumentó la hiperpermeabilidad intestinal inducida por el alcohol, lo que sugiere un papel de los genes circadianos en la regulación de la permeabilidad intestinal. Los ratones mutantes del reloj circadiano presentan niveles plasmáticos bajos y no rítmicos de ácidos grasos libres y glicerol, disminución de la lipólisis y mayor sensibilidad al ayuno. La alteración del reloj circadiano promueve la acumulación de triglicéridos en el tejido adiposo blanco y la hipertrofia de los adipocitos . Los ratones mutantes del reloj mostraron hiperlipidemia, esteatosis hepática, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La oscilación diaria de los triglicéridos plasmáticos se interrumpió en los ratones mutantes de BMAL1. BMAL1 también desempeña un papel importante en la diferenciación de los adipocitos y la lipogénesis en el estudio de roedores . Los ratones mutantes BMAL1 mostraron un valor elevado del cociente respiratorio, lo que indicaba que BMAL1 estaba implicado en la utilización de la grasa como fuente de energía . Los ratones knockout de Nocturnin (una deadenilasa regulada por el reloj) tienen un menor tránsito de quilomicrones hacia el plasma tras la ingestión de lípidos en la dieta.

5. Impacto de las alteraciones del sueño en las hormonas y el metabolismo

El aumento de la ingesta de alimentos y la disminución de la actividad física son factores importantes en el desarrollo de la obesidad; los estudios epidemiológicos demuestran que la prevalencia de la obesidad en todo el mundo sigue aumentando. La duración del sueño también podría estar asociada al desarrollo de la obesidad . La deuda de sueño en los seres humanos puede aumentar el riesgo de obesidad . Según una encuesta de la Fundación Nacional del Sueño, la duración media del sueño de los adultos estadounidenses fue de 6 h 40 min en 2008, frente a las 8 h 30 min de 1960 . Los estudios transversales demuestran una correlación positiva entre la falta de sueño y el riesgo de obesidad. Varios estudios prospectivos aportan pruebas sólidas de una relación causal entre el déficit de sueño y la obesidad. En un estudio del Reino Unido, la duración reducida del sueño en los niños pequeños (<10,5 h/día) podría aumentar el riesgo de obesidad a los 7 años de edad . Sugimori et al. evaluaron el sueño y el índice de masa corporal (IMC) en pacientes pediátricos a los 3 y 6 años de edad; <9 h de sueño se asoció con un mayor riesgo de obesidad en los varones . En un estudio de seguimiento de 5 años, la privación del sueño se asoció con un mayor IMC 5 años después en los adolescentes de entonces . La corta duración del sueño en la infancia se asoció con el sobrepeso 3 años más tarde . En un estudio longitudinal, se investigó la relación entre la duración del sueño y los cambios a largo plazo en la adiposidad visceral. El tejido adiposo visceral (VAT) se evaluó mediante tomografía computarizada durante los 6 años de seguimiento. Los durmientes de corta duración (<6 h/día) y los de larga duración (>9 h/día) ganaron significativamente más IVA; además, el cambio de durmiente de corta duración a durmiente medio protegió contra el aumento del IVA. Estos estudios indican que existe una asociación entre la privación del sueño y el riesgo de obesidad. En otro estudio, se correlacionó la duración del sueño y la calidad de la dieta en adolescentes; los durmientes insuficientes mostraron puntuaciones más bajas en el índice de calidad de la dieta en comparación con los que dormían una duración óptima (≥9 h) .

La privación del sueño es un factor de riesgo para la diabetes mellitus. Un estudio epidemiológico con una muestra de adultos demostró una asociación entre la corta duración del sueño y el riesgo de diabetes mellitus . Asimismo, en un artículo de revisión sistémica, la duración reducida del sueño fue un factor de riesgo de diabetes . Un estudio de laboratorio reveló un efecto de la deuda de sueño en la función metabólica y endocrina . Se restringió a hombres jóvenes sanos a 4 horas de sueño por noche durante seis noches (condición de deuda de sueño), seguidas de un período de recuperación de 12 horas de sueño durante siete noches (condición de recuperación de sueño). La tolerancia a la glucosa y las concentraciones de tirotropina se redujeron significativamente durante la privación del sueño. Además, la concentración de cortisol nocturno y la actividad del sistema nervioso simpático aumentaron durante la privación de sueño, durante la cual los niveles de leptina también estaban en su punto más bajo. La respuesta HOMA (evaluación del modelo homeostático; insulina glucosa /22,5) fue significativamente mayor en la condición de deuda frente a la de recuperación . El aumento de los niveles HOMA es indicativo de una disminución de la tolerancia a la glucosa y/o de la sensibilidad a la insulina. En un estudio en el que se compararon los efectos de las condiciones de sueño de 4,5 y 8,5 horas en adultos sanos, la respuesta de la Akt fosforilada y la Akt total, que representan un paso crítico en la vía de señalización de la insulina, se redujeron durante la privación del sueño . El estudio también implicaba que la restricción del sueño provocaba una resistencia a la insulina a nivel de señalización celular. En un estudio japonés se analizó la relación entre la duración del sueño y el síndrome metabólico. Los pacientes con diabetes de tipo 2 se dividieron en cinco grupos según la duración del sueño. Los que dormían menos y más tiempo presentaban un síndrome metabólico y otros factores de riesgo cardiovascular significativamente más graves (curva en forma de U) . Para investigar el impacto de la restricción del sueño en los pacientes pediátricos, se empleó un diseño cruzado dentro de los sujetos, contrabalanceado, en el que los sujetos aumentaban o disminuían el tiempo en la cama en 1,5 h por noche. En el grupo que aumentó la duración del sueño se redujo la ingesta de alimentos, los niveles de leptina en ayunas y el peso corporal. En un estudio sobre el sueño en el que se utilizó la actigrafía, los sujetos durmieron 1,4 h por noche durante 3 semanas, tras lo cual la sensibilidad a la insulina disminuyó inicialmente y luego se recuperó hasta alcanzar el nivel de referencia. La concentración de leptina se redujo y el peso corporal no cambió. La restricción aguda del sueño, por ejemplo, 4 horas durante 3 noches consecutivas, redujo la sensibilidad a la insulina en adolescentes varones sanos de peso normal. Cuando los sujetos adultos fueron restringidos a dos tercios de su tiempo de sueño habitual, su ingesta calórica aumentó en ausencia de alteraciones en el gasto energético o en las concentraciones de leptina y grelina; 5 días de 4 horas de sueño se asociaron con un aumento de la glucosa, la insulina, el cortisol y la leptina, una disminución de los triglicéridos y ningún cambio en los niveles de testosterona . En otro estudio, la restricción del sueño, a 4 horas por noche durante 4 días, no tuvo ningún efecto sobre los perfiles de glucosa, insulina o leptina, sin evidencia de un aumento de la resistencia a la insulina.

En un estudio clínico aleatorizado y cruzado realizado por Spiegel et al., se midieron los niveles de leptina y grelina en plasma y se obtuvieron valoraciones subjetivas del hambre y el apetito durante la privación del sueño y la recuperación . Los sujetos mostraron una disminución del 18% en la leptina (una hormona anorexigénica), un aumento del 24% en la grelina (una hormona orexigénica), un aumento del 24% en el hambre y un aumento del 23% en el apetito cuando se restringió el sueño a 4 h. El apetito por alimentos ricos en carbohidratos aumentó en un 32% durante la privación del sueño; estos datos sugieren que las personas consumirán más calorías cuando estén privadas de sueño debido al aumento del hambre y la disminución de la saciedad. Otro estudio exploró los efectos de la privación del sueño en la ingesta de energía. En un diseño cruzado aleatorio, voluntarios sanos durmieron 5,5 u 8,5 horas por noche durante 14 días. Los sujetos con restricción de sueño mostraron una ingesta similar durante las comidas regulares, pero aumentaron el consumo de calorías de los aperitivos en comparación con el grupo de 8,5 h. El aumento medio de las calorías procedentes de los tentempiés fue de aproximadamente 220 kcal/día, lo que sugiere que la restricción persistente del sueño podría modificar la cantidad, la composición y la distribución de la ingesta alimentaria humana. La restricción a 6,5 h de la hora de acostarse en los adolescentes se asoció con un mayor consumo de alimentos de alto índice calórico y glucémico . Los mecanismos neuronales que subyacen a los efectos de la restricción del sueño sobre la ingesta de alimentos se investigaron recientemente en un paradigma de resonancia magnética funcional. Tras cinco noches de 4 horas de sueño, se proporcionó a sujetos sanos comida sana o insana durante el ayuno. La respuesta a los estímulos alimentarios poco saludables fue mayor en las regiones cerebrales sensibles a la recompensa y a la comida durante la privación del sueño . En otro estudio de imagen, los sujetos privados de sueño mostraron una menor actividad en las regiones sensibles al apetito de las cortezas frontal e insular y una mayor actividad de la amígdala durante una tarea de valoración de la deseabilidad de los alimentos .

Incluso una sola noche de privación total de sueño puede influir en el gasto energético y el metabolismo; en sujetos con 24 h de vigilia, el gasto energético en reposo y postprandial estaba disminuido; las concentraciones de grelina en plasma por la mañana, tirotropina circulante nocturna y diurna, cortisol y norepinefrina estaban aumentadas. Las concentraciones de glucosa plasmática postprandial matutina también fueron menores en comparación con los controles que durmieron 8 horas. En un estudio diferente, una noche de privación total de sueño aumentó los niveles de leptina, pero no se asoció con alteraciones en los niveles de adiponectina o cortisol ni de la presión arterial, la frecuencia cardíaca o el hambre.

La reducción de la calidad del sueño podría tener un impacto negativo en el metabolismo de la glucosa, incluso si el tiempo total de sueño no se modifica. Tasali et al. suprimieron el SWS en sujetos sanos con estímulos acústicos de frecuencias e intensidades variables de manera que el sueño NREM profundo se sustituyó por el sueño NREM superficial, sin despertar al sujeto . Cuando se suprimió el sueño NREM profundo durante 3 noches consecutivas, la sensibilidad a la insulina disminuyó sin que se produjera un aumento compensatorio adecuado de la misma. Por lo tanto, la tolerancia a la glucosa disminuyó y el riesgo de diabetes aumentó proporcionalmente. La magnitud de la disminución de la sensibilidad a la insulina estaba fuertemente correlacionada con la magnitud de la reducción del SWS. Estos datos indican que el SWS desempeña un papel en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Las respuestas de la glucosa plasmática matutina y la insulina sérica aumentaron significativamente tras la supresión selectiva del SWS en un estudio de diseño similar.

La privación del sueño aguda o crónica puede inducir una desregulación del apetito y aumentar el riesgo de aumento de peso, lo que conduce a la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa y un mayor riesgo concomitante de diabetes mellitus. En los pacientes con trastornos del sueño, la interrupción del sueño puede dar lugar a un déficit de sueño acumulado, lo que conduce a un aumento de la actividad nerviosa simpática y a una elevación del cortisol nocturno. En este escenario se podría provocar resistencia a la insulina, aumento de peso y diabetes.

6. Impacto de la alteración circadiana en las hormonas y el metabolismo

Los niveles de melatonina de los trabajadores por turnos durante el trabajo nocturno y el sueño diurno fueron significativamente menores en comparación con los de los trabajadores diurnos, y el cortisol sérico matutino después del trabajo y después del sueño también fue un 24% y un 43% menor . La reducción crónica de la melatonina y el deterioro de la secreción de cortisol en los trabajadores por turnos nocturnos podrían ejercer un efecto cancerígeno. Sin embargo, los niveles de prolactina no se alteraron durante el trabajo por turnos rotativos.

Los trabajadores por turnos nocturnos se caracterizan por presentar respuestas significativamente mayores de glucosa, insulina y triacilglicerol posprandiales. Varios estudios indican que el trabajo por turnos se asocia a una mayor incidencia del síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes . Los trabajadores nocturnos presentan una mayor proporción de masa grasa corporal, una menor sensibilidad a la insulina, un aumento de los triglicéridos y una menor supresión de grelina y liberación de xenina tras las comidas. Se sabe que la xenina, un péptido segregado predominantemente en la parte superior del intestino, confiere un efecto saciante. El trabajo por turnos se asocia con mayores niveles de sobrepeso y prevalencia de la obesidad. En un estudio del laboratorio del sueño, el desajuste circadiano se asoció con el metabolismo humano. Scheer et al. emplearon un protocolo de desincronía forzada de 11 días para inducir la desalineación circadiana, todos los sujetos recibieron cuatro dietas isocalóricas cada 28 horas al día, tras lo cual los niveles de leptina disminuyeron, la glucosa y la insulina aumentaron, el ritmo del cortisol se invirtió, la eficiencia del sueño se redujo y la presión arterial media aumentó . El estudio demostró los efectos cardiometabólicos adversos del desajuste circadiano, observados de forma aguda durante el jetlag y de forma crónica durante el trabajo por turnos. La privación del sueño con desajuste circadiano se considera un factor de riesgo modificable para las enfermedades metabólicas. Los sujetos restringidos a <5,6 h de sueño/día se caracterizaron por una disminución de la tasa metabólica en reposo y un aumento de las concentraciones de glucosa en plasma después de una comida . En otro estudio de laboratorio se indujo la privación del sueño, con y sin desajuste circadiano; durante el desajuste circadiano, la sensibilidad a la insulina se duplicó en comparación con el grupo sin desajuste, y la inflamación también aumentó . Del mismo modo, la desalineación circadiana se indujo utilizando dos ciclos circadianos diferentes (21 y 27 horas), que alteraron la arquitectura del sueño, desregularon el eje HPA y redujeron la sensibilidad a la insulina. Un reciente meta-análisis de la relación entre el trabajo por turnos y la diabetes demostró un tamaño del efecto global de 1,09.

El trabajo a largo plazo en el turno de noche también se asocia con una disminución del cortisol total. En un estudio de trabajadores con turnos rotativos (1 semana de turno de noche seguida de 1 semana de turno de día) no se observó una reducción de los tiempos de reacción ni de la salud en general, pero los ritmos de cortisol no se normalizaron completamente ni siquiera después de 4 semanas de vacaciones . Un estudio japonés utilizó un diseño de seguimiento de 3 años para explorar los efectos a largo plazo del trabajo por turnos en el síndrome metabólico. Los odds ratios para el síndrome metabólico, de los patrones de trabajo de dos y tres turnos, fueron de 1,88 y 0,87, respectivamente, de manera que un patrón de trabajo de dos turnos parecía ser un factor de riesgo para el síndrome metabólico . En otro seguimiento de 4 años, el riesgo relativo de síndrome metabólico en los trabajadores del turno de noche se quintuplicó en comparación con los trabajadores del turno de día . En un estudio de Guo et al., el trabajo por turnos en trabajadores jubilados se asoció con una menor calidad del sueño, diabetes e hipertensión. El trabajo por turnos podría estar asociado a efectos negativos duraderos para la salud, incluso después de su cese.

En varios modelos animales, las alteraciones circadianas causan problemas metabólicos. El modelo experimental de “trabajo nocturno” se aplicó a ratas sometidas a 8 h de actividad forzada durante las fases de descanso y de actividad, lo que alteró los ritmos del reloj y de los genes metabólicos. El pico diario de los ritmos PER1, BMAL1 y del reloj se invirtió, mientras que el ritmo PER2 se perdió en el hígado; los genes NAMPT y PPARα, implicados en el metabolismo, perdieron su ritmo y sincronía con los genes del reloj, lo que podría dar lugar al síndrome metabólico y la obesidad . Las alteraciones circadianas provocadas por las luces tenues por la noche (dLAN) aumentaron la masa corporal, redujeron la tolerancia a la glucosa y alteraron el ritmo de la ingesta de alimentos en ratones . Cuando se expuso al dLAN por la noche, la amplitud de los ritmos PER1 y PER2 se redujo en el hipotálamo . En otro estudio, la alteración metabólica inducida por el dLAN mejoró al eliminarlo.

Los efectos del jet lag crónico se evaluaron en estudios con ratones. Cuando los ratones fueron expuestos a condiciones crónicas de jet lag, la expresión de varios genes de reloj como Per2 y BMAL1 en el hígado fue amortiguada, la expresión del gen supresor de tumores p53 fue suprimida, y la expresión del gen de progresión del ciclo celular c-Myc fue inducida . Otro estudio reveló que el jet lag crónico en ratones conduce al cambio de fase de los genes del reloj (Per1, BMAL1 y Per2) y a la activación de la expresión de p53 y c-Myc en el hígado.

Se ha informado de que el patrón de alimentación es un potente zeitgeber para los relojes circadianos periféricos. La restricción de alimentos en ratones restablece la fase de expresión génica rítmica en el hígado, el riñón y el corazón y dio lugar a una disincronía circadiana entre los relojes centrales y periféricos . Los ratones alimentados con la fase luminosa ganaron significativamente más peso que los alimentados sólo durante la fase oscura de 12 horas y mostraron un mayor porcentaje de grasa en la composición corporal . En otro estudio, los ratones alimentados con la fase luminosa se asociaron a un mayor consumo de comida y calorías, a alteraciones específicas de los tejidos en las fases y amplitudes del reloj circadiano y de los genes metabólicos (las mayores diferencias de fase se observaron en el hígado y la disminución de las amplitudes en la grasa epididimaria, el músculo gastrocnemio y el corazón), y a un mayor aumento de peso . Los sujetos humanos con vida nocturna (que consumen la mayor parte de sus calorías justo antes de dormir) mostraron una asociación debilitada entre la elevación de la glucosa y la secreción de insulina, lo que probablemente sea un factor de riesgo de obesidad y diabetes . Cuando se restringió la alimentación de los ratones en la fase oscura, éstos estaban protegidos contra la obesidad, la hiperinsulinemia, la esteatosis hepática y la inflamación en la condición de dieta alta en grasas . Tsai et al. informaron de que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas durante la fase oscura mostraban un aumento de peso corporal y un equilibrio energético normales, un aumento de la oxidación de los ácidos grasos en todo el cuerpo, una inducción de los genes que responden a los ácidos grasos y una mejora de la función contráctil del miocardio . Estos datos apoyan la hipótesis de que la ingestión de grasa dietética sólo durante el periodo más activo/despierto permite una adaptación metabólica adecuada.

7. Conclusión

La evidencia sugiere que varias hormonas y procesos metabólicos se ven afectados por la calidad del sueño y los ritmos circadianos; tales interacciones están mediadas por numerosos genes del reloj. Hormonas como la hormona del crecimiento, la melatonina, el cortisol, la leptina y la grelina están estrechamente relacionadas con el sueño y la ritmicidad circadiana, y los mecanismos endógenos de regulación circadiana desempeñan un papel importante en la homeostasis de la glucosa y los lípidos. Las alteraciones del sueño y, en particular, la privación, se asocian a un mayor riesgo de obesidad, diabetes e insensibilidad a la insulina, y a la desregulación de la leptina y la grelina, lo que repercute negativamente en la salud humana. La alteración circadiana, que suele ser inducida por el trabajo por turnos, puede afectar negativamente a la salud debido a la alteración de la homeostasis de la glucosa y los lípidos, la inversión de los ritmos de la melatonina y el cortisol, la desregulación de la leptina y la grelina, un síndrome metabólico más grave y la pérdida del ritmo de los genes del reloj. La investigación futura debe dilucidar la relación entre la alteración del sueño y los diversos resultados físicos e identificar el enfoque terapéutico óptimo para la resolución de la alteración del sueño y del ritmo circadiano a través de la recuperación de los genes del reloj.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no hay ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este artículo.