La asociación de la infección con el infarto de miocardio
El IM agudo se ha asociado a infecciones bacterianas, víricas y parasitarias. Las infecciones bacterianas asociadas al IM incluyen la neumonía adquirida en la comunidad, la meningitis, la enfermedad inflamatoria pélvica, la septicemia estafilocócica con meningoencefalitis y la gingivitis; entre el 7 y el 8% de los pacientes hospitalizados con neumonía neumocócica desarrollan un IM. Así pues, la IM es una complicación importante de la neumonía grave. La IM también se observa en asociación con infecciones de etiología tanto bacteriana como vírica, como la rinosinusitis y la faringitis exudativa. También se ha observado en asociación con la gripe y la malaria. La vacunación contra la gripe parece disminuir el riesgo de IM.
El aumento de la viscosidad de la sangre debido a la reacción de fase aguda es una explicación plausible de estas asociaciones. En un estudio prospectivo, un aumento de una desviación estándar en la viscosidad de la sangre aumentó el riesgo relativo de un evento cardiovascular en un factor de 1,2 . Esto era idéntico al riesgo relativo asociado a la concentración de colesterol LDL (riesgo relativo = 1,2; IC del 95%: 1,07-1,35) . La concentración de fibrinógeno también es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En un metanálisis, la odds ratio resumida para un acontecimiento cardiovascular en sujetos en el tertil superior de la concentración de fibrinógeno en comparación con el inferior fue de 2,3 (IC del 95%: 1,9-2,8) .
Varias manifestaciones de la infección, como la fiebre, la taquicardia inducida por el dolor y la vasodilatación local, requieren un aumento del gasto cardíaco y de la demanda miocárdica de oxígeno . El aumento de la resistencia vascular y de la poscarga cardíaca causado por los reactantes de fase aguda incrementa aún más la demanda miocárdica de oxígeno. La hemoconcentración, causada por la disminución de la ingesta de líquidos, el aumento de las pérdidas insensibles de agua debido a la fiebre y el edema debido al aumento de la permeabilidad capilar, aumenta la viscosidad de la sangre, la poscarga y la demanda de oxígeno. Estas anomalías podrían ser suficientes para causar isquemia e infarto de miocardio en presencia de una enfermedad arterial coronaria preexistente o de un deterioro de la oxigenación debido a una neumonía. El aumento de la viscosidad de la sangre también incrementa la tensión de cizallamiento en el endotelio, promoviendo la ruptura de la fina capa de las placas ateroscleróticas vulnerables (tensión de cizallamiento = velocidad de cizallamiento x viscosidad) .
En general, la magnitud de una respuesta de fase aguda se correlaciona con la gravedad de una infección. El impacto de la respuesta de fase aguda en la viscosidad de la sangre explica por qué la gravedad de la neumonía se correlaciona con el riesgo de IM y el aumento del riesgo al principio de la infección . El aumento de la viscosidad sanguínea asociado a la neumonía grave fue observado por Sir William Osler a principios del siglo XX. Antes de la llegada de los antibióticos, la flebotomía terapéutica, que disminuye la viscosidad de la sangre, todavía era practicada de forma rutinaria por algunos médicos. Osler escribió: “Ahora empleamos con mucha más frecuencia que hace unos años…. Sangrar al principio en individuos robustos y sanos en los que la enfermedad se manifiesta con gran intensidad y fiebre alta es una buena práctica. En la fase tardía, la indicación habitual es la dilatación marcada del corazón derecho”.
Como se ha señalado anteriormente, el aumento de la viscosidad de la sangre aumenta el riesgo de trombosis. La inflamación también crea un estado procoagulante a través de otros mecanismos, como la trombocitosis y el aumento de la concentración del factor tisular circulante. El riesgo de IM sigue siendo elevado durante 10 años tras una neumonía grave. Esto también se explica por el mayor riesgo de trombosis causado por la inflamación. La remodelación fibrosa o “organización” de un trombo mural da lugar a una lesión indistinguible de una placa aterosclerótica . En una arteria coronaria, estas lesiones aumentarán el riesgo de IM a largo plazo.
La incidencia de IM en pacientes con malaria hospitalizados (n = 1.531) fue del 1,43% en comparación con el 0,82% en todos los pacientes sin malaria (n = 37.368) en un estudio . Antes del desarrollo de la anemia compensatoria, la viscosidad de la sangre aumenta en la malaria debido a la hiperfibrinogenemia, el aumento de la agregación eritrocitaria y la disminución de la deformabilidad de los eritrocitos . La deformabilidad eritrocitaria en el momento de la presentación se correlaciona con el valor más bajo de hemoglobina durante la hospitalización posterior, lo que concuerda con la teoría de que esta anemia es una respuesta para normalizar la viscosidad de la sangre (vide infra) .
Plasmodium falciparum produce una arginasa que da lugar a hipoargininemia, lo que disminuye la biodisponibilidad de átomos de nitrógeno para la síntesis de óxido nítrico por parte de los eritrocitos. Esto disminuye la deformabilidad de los eritrocitos parasitados y no parasitados. La infección palúdica también provoca una amplia remodelación de la membrana celular de los eritrocitos, lo que disminuye su potencial zeta, fomentando la agregación eritrocitaria . Estos cambios patológicos se superponen a la obstrucción microcirculatoria causada por el secuestro de eritrocitos parasitados.
Debido a que el aumento del riesgo de IM asociado a la infección aguda está causado en gran medida por la respuesta inmunitaria del huésped, una respuesta exagerada a la inmunización activa también puede aumentar el riesgo de IM. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) es una vacuna contra la hepatitis B relativamente nueva que contiene antígeno de superficie de la hepatitis B recombinante derivado de la levadura y unido a una secuencia de oligodesoxinucleótidos que se une al receptor tipo Toll 9. Produce anticuerpos seroprotectores en el 90-100% de los sujetos tras dos vacunaciones con un mes de diferencia, en comparación con el 70,5%-90,2% de los sujetos que recibieron tres dosis durante seis meses de otra vacuna contra la hepatitis B, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica) . Un ensayo de fase 3 reveló un desequilibrio de IM entre los sujetos que recibieron Heplisav-B y Engerix-B. Se produjo un IM agudo en el 0,25% de 5.587 sujetos que recibieron Heplisav-B frente al 0,04% de 2.781 sujetos que recibieron Engerix-B (riesgo relativo = 6,97; IC del 95%: 0,92-52,97). Una revisión estadística de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. señaló que la forma óptima de interpretar un IC para la evaluación de la seguridad es que el límite superior de confianza es el riesgo relativo más alto que puede descartarse para un tamaño de muestra determinado. Los riesgos menores no se descartan. Por este motivo, se está realizando un estudio posterior a la comercialización para evaluar la aparición de un IM agudo en 25.000 sujetos. Está previsto que el informe final de este estudio se presente antes del 30 de junio de 2021 .
Koutsaimanis y Rée comunicaron el caso de un varón de 40 años, previamente sano y sin factores de riesgo cardiovascular, al que se le diagnosticó un IM agudo seis días después de la inmunización contra el cólera . El día de la inmunización, sufrió dolor, enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la inyección. En los días dos y tres siguientes a la inmunización, se sintió febril y experimentó sensibilidad e hinchazón en las articulaciones. El cuarto y quinto día después de la inmunización, sufrió dos episodios de 30 minutos de dolor retroesternal intenso. El sexto día, el dolor retroesternal se hizo continuo y se quedó sin aliento. Un electrocardiograma reveló un extenso IM anterior agudo. Las enzimas cardíacas estaban notablemente elevadas. Este curso clínico es coherente con un aumento del título de IgM y de la viscosidad de la sangre debido a una respuesta inmunitaria primaria a la vacunación que culmina en un IM.
El aumento de la viscosidad de la sangre causado por una respuesta inmunitaria pronunciada es una explicación razonable de la asociación causal entre la vacunación y el IM agudo, que anteriormente se cuestionaba porque no se había identificado ningún mecanismo causal . Una IM causada por una respuesta inmunitaria pronunciada a la vacunación no es incompatible con la menor incidencia de IM asociada a la vacunación contra la gripe. Los síntomas asociados a la respuesta inmunitaria a la vacunación contra la gripe son más leves que la propia gripe, y los síntomas de la gripe son generalmente más leves en las personas vacunadas.
Las pruebas de viscosidad de la sangre suelen estar disponibles sólo en los laboratorios de referencia. Las pruebas de viscosidad del plasma están disponibles de forma más amplia, pero su utilidad es limitada, ya que no detectan la contribución del hematocrito o la agregabilidad y deformabilidad anormal de los eritrocitos. La prueba de viscosidad del suero es el método más útil para detectar la hipergammaglobulinemia y el aumento de la concentración de proteínas debido a la contracción del volumen. La investigación de laboratorio más valiosa para determinar el riesgo de IM asociado a la infección es, con mucho, la velocidad de sedimentación globular (VSG), que es un marcador sustitutivo de la concentración de fibrinógeno y de la viscosidad sanguínea a bajas velocidades de cizallamiento. Una VSG inesperadamente elevada debería alertar al clínico de un mayor riesgo de IM. Como última palabra sobre la asociación entre el IM y la infección, una revisión reciente que no tuvo en cuenta la viscosidad sanguínea concluyó que la mayoría de estos IM no podían explicarse en profundidad.
Infección y trombosis venosa
El aumento de la viscosidad sanguínea es un factor de riesgo de trombosis venosa profunda . El flujo sanguíneo es lento en las venas; por lo tanto, la viscosidad de la sangre se vuelve relativamente alta (viscosidad = tensión de cizallamiento/velocidad de cizallamiento). La asociación entre la infección y la trombosis venosa fue revisada por Tichelaar et al. . Encontraron pruebas convincentes de que el riesgo de trombosis venosa se duplica tras una neumonía, una infección del tracto urinario y una enfermedad infecciosa aguda no especificada. También revisaron un estudio que mostraba una menor prevalencia de trombosis venosa profunda en sujetos vacunados contra la gripe. La trombosis venosa profunda también se ha observado en asociación con la osteomielitis aguda en niños . Entre las infecciones crónicas, la tuberculosis activa y la osteomielitis crónica se han asociado a tromboembolismo venoso o trombosis venosa profunda . La inmovilización puede ser una comorbilidad que aumenta el riesgo de trombosis venosa en las infecciones agudas y crónicas, en particular la osteomielitis crónica.
Anemia hemolítica causada por el paludismo
La viscosidad de la sangre aumenta en el paludismo en el momento de la presentación debido a la hiperfibrinogenemia, el aumento de la agregación eritrocitaria y la disminución de la deformabilidad de los eritrocitos, como se ha señalado anteriormente. En un estudio de pacientes hospitalizados con insuficiencia renal debida al paludismo falciparum, la viscosidad de la sangre estaba notablemente aumentada al ingreso y se normalizaba al recuperarse debido a la SVRR. Esto se acompañó de un descenso del hematocrito del 5,8% . El 90% de la disminución de la concentración de hemoglobina se debió a la eliminación de células no parasitadas. Así pues, la eliminación de eritrocitos no es una respuesta para controlar la infección.
Demostrando el efecto beneficioso de la anemia, una revisión reciente informó de que la mortalidad en niños y adultos con paludismo falciparum grave era menor en aquellos con una concentración de hemoglobina entre 3,5 g/dl y 5,5 g/dl. En el caso de la malaria cerebral, la mortalidad era menor en aquellos con una concentración de hemoglobina entre 7 y 9 g/dL . El SVRR también provoca una reticulocitosis retardada en respuesta a la anemia debida a la malaria.
En el ensayo Fluid Expansion as Supportive Therapy (FEAST) de terapia de bolo de fluidos en niños con infecciones graves, incluida la malaria, la mortalidad aumentó en los sujetos con anemia leve que fueron transfundidos en comparación con los que no lo fueron (riesgo relativo = 6,4, intervalo de confianza del 95%: 3,1-12,9) . Del mismo modo, se ha demostrado que la transfusión no aporta ningún beneficio o empeora el resultado en las hemoglobinopatías y las anemias de la insuficiencia renal crónica y la sepsis . Estas observaciones muestran que la anemia puede tener un beneficio para la supervivencia cuando existe la posibilidad de aumentar la viscosidad de la sangre. Además de aumentar el hematocrito, la transfusión aumenta la viscosidad de la sangre porque la deformabilidad de los glóbulos rojos empaquetados disminuye durante el almacenamiento.
Anemia por enfermedad crónica
Zarychanski y Houston propusieron en 2008 que la anemia por enfermedad crónica es una respuesta beneficiosa . Ẑupanić-Krmek et al. reexaminaron esta teoría en 2014 . Señalaron que el tratamiento de la anemia de la enfermedad crónica debería tener un efecto negativo si es una respuesta homeostática. Informaron que un meta-análisis de 51 estudios de agentes estimulantes de la eritropoyesis en el cáncer mostró una mayor mortalidad y riesgo de tromboembolismo venoso cuando el objetivo terapéutico era una concentración de hemoglobina normal en comparación con una más baja. También observaron que los estudios de transfusión en pacientes críticos (sepsis, insuficiencia cardíaca congestiva, pancreatitis aguda) mostraban una mayor mortalidad con un umbral de transfusión de 10 mg/dL frente a 7-8 gm/dL. Por último, un metaanálisis de los agentes estimulantes de la eritropoyetina en la insuficiencia renal crónica mostró un exceso de mortalidad, trombosis de derivación arteriovenosa e hipertensión mal controlada en los sujetos con una concentración de hemoglobina objetivo más elevada . El tromboembolismo venoso, la trombosis de la derivación arteriovenosa y la hipertensión mal controlada son fácilmente atribuibles al aumento de la viscosidad de la sangre. Estos resultados apoyan la teoría de que la anemia de la enfermedad crónica es una respuesta beneficiosa, ya que disminuye la resistencia vascular sistémica, aumenta el gasto cardíaco y mejora la perfusión tisular.
En cambio, la sabiduría recibida sugiere que la anemia de la enfermedad crónica es patológica y debe tratarse. El pensamiento dominante sostiene que esta anemia se debe a la “reprogramación” de la médula ósea para producir células mieloides a expensas de las células eritroides o es una respuesta para secuestrar el hierro de los microorganismos invasores . Estos argumentos son inadecuados por varias razones. En primer lugar, la médula ósea en las anemias de inflamación crónica es normal, excepto por el aumento de las reservas de hierro. Además, la noción de “reprogramación” no explica las anemias asociadas a la inflamación linfocítica, como la artritis reumatoide, la dermatitis lúpica, el rechazo crónico de trasplantes, las enfermedades víricas crónicas y las afecciones no inflamatorias, como la neoplasia, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal. Asimismo, el secuestro de hierro para evitar su utilización por parte de microorganismos invasores es contraproducente en muchas afecciones asociadas a la anemia de enfermedades crónicas. Parece poco probable que un organismo conserve una respuesta que disminuye la aptitud evolutiva.
Estos argumentos dejan claro que la anemia de la enfermedad crónica es una respuesta adaptativa y beneficiosa causada por el SVRR. La intervención en esta condición debe llevarse a cabo de forma conservadora y guiada por los datos de viscosidad sanguínea del paciente. El aumento de la viscosidad sanguínea, que puede estar causado por una composición plasmática anormal y por muchas anomalías eritrocitarias diferentes, es una anomalía común e inespecífica que se detecta fácilmente mediante los receptores de estiramiento del ventrículo izquierdo. La normalización de la viscosidad sanguínea mediante la RVS disminuye la resistencia vascular sistémica y mejora la perfusión tisular. El tratamiento de la anemia de la enfermedad crónica con agentes estimulantes de la eritropoyesis o con transfusiones debe realizarse con precaución y guiarse por la monitorización de la viscosidad sanguínea.