La incidencia de la depresión clínica es alta, afectando hasta el 4,3% de los residentes chinos.1 Las monoterapias antidepresivas son ineficaces en muchos pacientes.2 Además, alrededor de un tercio de los pacientes con trastorno depresivo mayor no experimentan una mejora satisfactoria con sus tratamientos, por lo que se modifica su diagnóstico a depresión resistente al tratamiento (TRD).2 El diagnóstico de TRD se realiza cuando los pacientes que, a pesar de recibir tratamientos adecuados (tanto en términos de dosis como de duración) con al menos dos antidepresivos diferentes, no muestran una clara mejoría, como indica una reducción de la puntuación de la Escala de Calificación de Hamilton para la Depresión-17 (Ham-D-17) de menos del 50%.3,4

Estudios anteriores han examinado las opciones terapéuticas para el TRD, incluidas las terapias de aumento.4-6Se han descrito buenos resultados en la combinación de litio con antidepresivos clásicos, así como en la combinación de triyodotironina con buspirona.7También se ha sugerido que los antipsicóticos atípicos (AAP), como la olanzapina, pueden utilizarse como sinérgicos con el tratamiento con fluoxetina.8

Se cree que la depresión es un trastorno neuromodulador en el que intervienen los sistemas de la norepinefrina (NE) y la serotonina (5-HT); algunos estudios también han implicado la transmisión de la dopamina en el sistema límbico en la depresión.9 La venlafaxina es un inhibidor dual de la recaptación de NE y 5-HT que ha sido recomendado para la depresión bipolar por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. La venlafaxina ha demostrado anteriormente ser útil para mejorar los síntomas emocionales y cognitivos9 y fue un tratamiento eficaz para la depresión mayor.2,10 Se ha sugerido que los PAA que antagonizan los receptores 5-HT2 podrían potenciar los efectos antidepresivos de los inhibidores de la recaptación de serotonina.9 Por lo tanto, se planteó la hipótesis de que la quetiapina, que antagoniza los receptores 5-HT2, así como los receptores dopaminérgicos de tipo 1 y 3 y los receptores histaminérgicos de tipo 1, podría potenciar la eficacia terapéutica de la venlafaxina al aumentar los niveles sinápticos de 5-HT y DA. El presente estudio examinó si la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento del TRD podría mejorarse combinándola con quetiapina.

Materiales y métodos

Datos clínicos

En este estudio se inscribió una cohorte de 95 pacientes (46 hombres, 49 mujeres) con TRD desde enero de 2009 hasta junio de 2011. Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en un grupo experimental (N=49; 24 hombres, 25 mujeres) y un grupo de control (N=46; 22 hombres, 24 mujeres) mediante el lanzamiento de una moneda. La edad del grupo de control oscilaba entre los 23 y los 66 años, con una media de 42,6 (DE: 5,4) años, y la del grupo experimental entre los 21 y los 63 años, con una media de 41,8 (DE: 5,9) años. El estudio fue aprobado por nuestro comité ético local. Se obtuvo el consentimiento por escrito de todos los pacientes cuando se inscribieron en el estudio.

Los criterios de inclusión fueron un diagnóstico de TRD y ningún uso previo de venlafaxina o quetiapina. Se aceptó el diagnóstico de TRD cuando se cumplían los criterios diagnósticos del CCMD-3 y del DSM-IV para los episodios depresivos; la puntuación Ham-D-17 del paciente era ≥20; y el paciente no había logrado una reducción de la puntuación Ham-D-17 de al menos el 50% con tratamientos antidepresivos anteriores (al menos dos terapias antidepresivas diferentes con una dosis y una duración clínicamente adecuadas).

Tratamiento

Después de una fase de lavado de fármacos de 1 semana, los pacientes comenzaron un período de tratamiento de 8 semanas de acuerdo con sus asignaciones de grupo. Durante los primeros 4 días, todos los sujetos recibieron clorhidrato de venlafaxina, cápsulas de liberación sostenida de 75 mg solamente (Yi-Nuo-Si, de Pfizer). A partir del quinto día, los pacientes del grupo experimental también recibieron quetiapina (Si-Rui-Kang, de AstraZeneca, 200 mg por cápsula) a 100 mg/día. La dosis de quetiapina se incrementó entonces en 50-100 mg/día cada 3 días. La dosis final de quetiapina fue de 200-400 mg/día, con una dosis media de 324,42 (SD: 56,35) mg. Al mismo tiempo, a partir del 7º día, la dosis de venlafaxina para ambos grupos se aumentó a 225 mg/día y se ajustó en función de la respuesta del paciente al fármaco o fármacos.

Evaluación

Se administraron la Ham-D-17 y la Escala de Ansiedad de Hamilton (Ham-A) 1 día antes del periodo de tratamiento y quincenalmente después durante el periodo de tratamiento. La escala de síntomas emergentes del tratamiento (TESS) se administró también quincenalmente durante el período de tratamiento. Una puntuación Ham-D-17 <7: curación; una tasa de reducción superior al 50% sugería eficacia; más del 25% sugería progreso/mejora; y menos del 25% de cambio sugería un efecto no funcional. Se utilizaron las puntuaciones Ham-A y TESS como índices asociados. La presión arterial de los pacientes, el peso corporal, el panel de recuento sanguíneo completo, el panel bioquímico completo, el nivel de prolactina en plasma y el electrocardiograma se evaluaron al comienzo del estudio y 2 semanas después del inicio del tratamiento.

Análisis estadístico

Todos los datos se representaron como medias (desviaciones estándar ) y se analizaron con el software SPSS 12.0 (Chicago, IL, EE.UU.). Se aplicaron las pruebas χ2 y t, y se consideró que α <0,05 era estadísticamente significativo en todos los casos.

Resultados

Dosificaciones

En el grupo experimental, 12 pacientes tuvieron una dosis final de venlafaxina de 150 mg/día, y 37 pacientes tuvieron una dosis final de venlafaxina de 225 mg/día (media: 206,63 mg/día). En el grupo de control, 10 pacientes tuvieron una dosis final de venlafaxina de 150 mg/día, y 36 pacientes tuvieron una dosis final de venlafaxina de 225 mg/día (media: 208,70 mg/día). La dosis de venlafaxina no difirió significativamente entre los dos grupos (t=0,314; NS). La dosis de venlafaxina no se correlacionó con las puntuaciones de Ham-D-17 de los pacientes.

Eficacia del tratamiento

Los datos de eficacia del tratamiento combinado y de la monoterapia se recogen en la Tabla 1. Al final del período experimental de 8 semanas, la tasa de eficacia en el grupo experimental de terapia combinada mostró una tasa de eficacia significativamente mayor (87,6%; 43/49 casos) que el grupo de control de monoterapia (69,57%; 32/46 casos; χ2=4,723; p <0,05).

Las puntuaciones de Ham-D-17 y Ham-A mejoraron de forma constante (disminuyeron) a lo largo del período de tratamiento para ambos grupos (Tabla 2). Las puntuaciones de Ham-D-17 y Ham-A no difirieron entre los grupos en la evaluación inicial previa al tratamiento. En todas las evaluaciones quincenales posteriores, el grupo experimental de tratamiento combinado tuvo puntuaciones de Ham-D-17 y Ham-A más bajas que el grupo de control de monoterapia (todas p <0,01).

Efectos secundarios del fármaco (efectos secundarios)

Como se muestra en la Tabla 3, el grupo experimental mostró una mayor incidencia de sedación excesiva y aumento de peso, y una menor incidencia de insomnio, en relación con el grupo de control, según lo determinado por la TESS. Otras reacciones adversas se produjeron en tasas similares en los dos grupos. La tasa global de reacciones adversas no difirió significativamente entre los dos grupos (Tabla 3).

Discusión

En el presente estudio, se observó una tasa de eficacia significativamente mejor en los pacientes a los que se les administró un tratamiento combinado de venlafaxina y quetiapina que en los pacientes de control a los que sólo se les administró venlafaxina durante un periodo de estudio de 8 semanas. Los pacientes no abandonaron el estudio, a pesar de la presencia de algunos efectos secundarios (según indicaron las evaluaciones del TESS), lo que indica que ambos regímenes de tratamiento fueron bien tolerados.

Estos hallazgos apoyan la idea de que la adición de un PAA, como la quetiapina, puede mejorar la eficacia del tratamiento antidepresivo en pacientes con TRD.8,11-En su revisión de 2009, Carvalho et al.8 encontraron una convergencia de pruebas que apoyan la posible eficacia de algunos PAA como agentes de aumento administrados en combinación con los ISRS, pero también subrayaron la necesidad de realizar ensayos controlados de potencia adecuada sobre las farmacoterapias de aumento para el tratamiento del TRD. La revisión de Shelton y Papakostas sobre el uso de los PAA en la TRD,11 que también incriminó que los PAA pueden ser agentes complementarios eficaces, expresó la preocupación por los riesgos del síndrome metabólico y la discinesia tardía. Sin embargo, en nuestras poblaciones de pacientes, no observamos ningún efecto secundario grave. Serán necesarios estudios a más largo plazo para evaluar adecuadamente los riesgos a largo plazo.

En nuestro grupo de control (monoterapia), 8 pacientes mostraron una elevación de la presión arterial, incluyendo 2 pacientes que habían tenido previamente una presión arterial de rango normal. La presión arterial de estos 2 pacientes volvió al rango normal cuando se redujo su dosis de venlafaxina y se añadió captopril (25 mg, tres veces al día). También hubo 9 pacientes cuya presión arterial aumentó en el grupo experimental (terapia combinada); sin embargo, ninguno alcanzó un nivel anormal. Los mecanismos por los que estos fármacos pueden interactuar con la regulación de la presión arterial aún no se han aclarado.

Hay que señalar algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, el ensayo fue abierto (no ciego); y, en segundo lugar, la cohorte del estudio fue pequeña. Por lo tanto, es posible que se observaran diferencias más significativas con grupos de estudio más grandes.

En conclusión, el presente estudio demostró que un tratamiento combinado de venlafaxina y quetiapina proporcionó beneficios para los pacientes con TRD más allá de los observados con venlafaxina sola. Además, una dosis objetivo de venlafaxina de 225 mg/día fue segura para los pacientes en combinación con quetiapina a una dosis de 400 mg/día.