Tabla I.

TSH	T4 libre	Anticuerpos antitiroideos
Aumentados, en combinación con T4 libre disminuida diagnóstica de hipotiroidismo primario	Disminuidos, en combinación con aumento de TSH diagnóstico de hipotiroidismo primario	Presente, indicativo de enfermedad tiroidea autoinmune pero no siempre presente; TPOAb y TgAb se utilizan a menudo en combinación

¿Hay algún factor que pueda afectar a los resultados del laboratorio? En particular, ¿toma su paciente alguna medicación -fármacos de venta libre o hierbas- que pueda afectar a los resultados del laboratorio?

Las interferencias pueden oscurecer el diagnóstico de la enfermedad de Hashimoto o complicar el seguimiento de la eficacia del tratamiento sustitutivo de la tiroides.

La mayoría de las pruebas tiroideas se realizan mediante inmunoensayos, en los que ligandos marcados y no marcados compiten por un número limitado de sitios de anticuerpos, o ensayos inmunométricos, en los que un anticuerpo se une a una superficie sólida en lugar de un anticuerpo. La reactividad cruzada de autoanticuerpos o anticuerpos heterófilos puede afectar a la precisión diagnóstica de las pruebas basadas en la unión competitiva.

El término anticuerpos heterófilos suele aplicarse de forma general a los anticuerpos relativamente débiles con múltiples sitios de actividad, conocidos como autoanticuerpos, que se observan en los trastornos autoinmunes; a los anticuerpos ampliamente reactivos inducidos por infecciones o por la exposición a una terapia que contiene anticuerpos monoclonales de ratón (HAMA); o a las inmunoglobulinas humanas antianimales producidas contra antígenos específicos bien definidos tras la exposición a agentes terapéuticos que contienen antígenos animales o por la inmunización coincidente mediante la exposición a antígenos animales.

Estos últimos, los anticuerpos humanos antianimales (HAAA), son fuertes reactores. Los HAMA y HAAA afectan a los ensayos inmunométricos más que a los simples inmunoensayos competitivos. En los ensayos inmunométricos, los HAMA y HAAA pueden formar un puente entre los anticuerpos de captura y los de señal. Los autoanticuerpos y las interferencias de anticuerpos heterofílicos pueden detectarse a veces simplemente utilizando un método de otro fabricante que emplee un anticuerpo ligeramente diferente. Las pruebas en las que las diluciones son aceptables, como la T4 total, la T3 total o la TSH, pero no la T4 libre o la T3 libre, pueden comprobarse en cuanto a la linealidad de la respuesta para ayudar a identificar la interferencia de anticuerpos heterófilos.

La mayoría de las hormonas tiroideas circulantes están unidas a proteínas. Sólo la hormona que está libre es biológicamente activa. Las variaciones en la proteína de unión causarán variaciones en las concentraciones de las hormonas totales. En general, la TSH sérica se ve menos afectada por los problemas de unión que la T3 y la T4, y la T4 se une más fuertemente que la T3. La T3 y la T4 circulan en el cuerpo unidas a la globulina de unión a la tiroides (TBG); a la transtiretina, formalmente conocida como prealbúmina de unión a la tiroxina; y a la albúmina sérica. Los cambios fisiológicos hacia una mayor unión de la hormona total disminuirán la hormona libre disponible. Teóricamente, la T3 libre y la T4 libre no se ven afectadas analíticamente por la unión, pero en realidad, todos los métodos libres son dependientes de la unión en diversos grados.

La fenitoína, la carbamazepina, la aspirina y la furosemida compiten con la hormona tiroidea por los sitios de unión a las proteínas y, por lo tanto, aumentan agudamente las hormonas libres y reducen las hormonas totales. Con el tiempo, se restablece un equilibrio normal en el que los niveles libres se normalizan a expensas de los niveles totales.

La heparina estimula la lipoproteína lipasa, liberando ácidos grasos libres, que inhiben la unión de la proteína T4 total y elevan la T4 libre.

Se sabe que los ácidos grasos libres afectan a algunos métodos.

Los estrógenos aumentan la TBG, incrementando el total de hormonas tiroideas.

Las enfermedades hepáticas, los andrógenos y el síndrome nefrótico disminuyen la TBG, reduciendo el total de hormonas tiroideas.

El ácido indol acético, que se acumula en la uremia, puede interferir con la unión de la tiroides.

El embarazo se asocia con niveles más bajos de albúmina. Por lo tanto, los métodos dependientes de la albúmina no son adecuados para acceder al estado de la tiroides durante el embarazo.

Los niveles de TSH disminuyen en el primer trimestre del embarazo en parte debido al aumento de la T3 y T4 totales por el aumento de la TBG. La T3 y la T4 totales también aumentan en el primer trimestre por el aumento de la gonadotropina coriónica humana (HCG), que es estructuralmente y, hasta cierto punto, funcionalmente similar a la TSH.

Los glucocorticosteroides pueden reducir la T3 e inhibir la producción de TSH. Esta interacción es especialmente preocupante en pacientes enfermos y hospitalizados en los que la TSH elevada en el hipotiroidismo primario puede quedar oculta.

El propanolol tiene un efecto inhibidor sobre la conversión de T4 en T3. El ochenta por ciento de la T3 se produce enzimáticamente en el tejido no tiroideo por 5 monodeodinación de la T4.

La T3 libre y la T4 libre suelen depender del método.

Los métodos que utilizan etiquetas fluorescentes pueden verse afectados por la presencia de agentes terapéuticos o de diagnóstico relacionados con los fluoróforos.

¿Qué resultados de laboratorio son absolutamente confirmatorios?

Si hay dudas sobre la causa de un bocio asociado a hipotiroidismo, una aspiración con aguja fina examinada citológicamente puede confirmar la presencia de tiroiditis autoinmune.

Se ha sugerido que la mejor confirmación del hipotiroidismo, en general, es una evaluación de la respuesta a una administración de prueba de suplementos tiroideos en pacientes con síntomas de hipotiroidismo.

Las pruebas de TSH solas pueden no ser predictivas de los trastornos autoinmunes en los que la TSH puede ser normal, elevada o deprimida.

¿Qué pruebas debo solicitar para confirmar mi diagnóstico clínico? Además, ¿qué pruebas de seguimiento podrían ser útiles?

Hasta el 20% de los pacientes con hipotiroidismo autoinmune tienen anticuerpos contra el receptor de TSH, que impiden la unión con la TSH. Los anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH son difíciles de analizar.

¿Hay algún factor que pueda afectar a los resultados del laboratorio? En particular, ¿toma su paciente algún medicamento -fármacos de venta libre o hierbas- que pueda afectar a los resultados del laboratorio?

Es importante que la enfermedad de Hashimoto sea tratada adecuadamente. Si la terapia de reemplazo es inadecuada, la glándula tiroides seguirá agrandándose y los niveles de colesterol pueden aumentar. Dicha hipercolesterolemia se manifiesta generalmente como un aumento de las lipoproteínas de baja densidad, lo que sitúa al paciente en un mayor riesgo de aterosclerosis. El hipotiroidismo también puede provocar un agrandamiento del corazón y, en casos raros, una insuficiencia cardíaca. La enfermedad de Hashimoto también se asocia a una mayor tasa de defectos de nacimiento, si se trata de forma inadecuada. Si la terapia de sustitución es demasiado fuerte, pueden aparecer síntomas de hipertiroidismo, lo que supone un esfuerzo excesivo para el corazón y aumenta el riesgo de osteoporosis.

Dado que la enfermedad de Hashimoto es un trastorno del sistema inmunitario, los pacientes que la padecen tienen un riesgo estadísticamente mayor de desarrollar otros trastornos autoinmunes, como la diabetes dependiente de la insulina, la artritis reumatoide, la anemia perniciosa, la enfermedad de Addison, la menopausia precoz, el vitíligo, la púrpura trombocitopénica o el lupus eritematoso.

Una combinación de T4 libre elevada y TSH elevada puede ser una indicación de incumplimiento terapéutico. La ingestión aguda de levotiroxina (L-T4) omitida justo antes de una visita clínica elevará la T4 libre pero no normalizará la TSH debido a un “efecto de retardo”. La T4 libre es el indicador a corto plazo, mientras que la TSH es un indicador a largo plazo. Dado que la TSH es el indicador a largo plazo, no se ve influida por el momento de la ingestión de L-T4.

Cuando se analice la T4 libre, la dosis diaria de L-T4 debe retenerse hasta después de la toma de muestras, ya que la T4 libre aumenta significativamente por encima del valor de referencia hasta 9 horas después de ingerir L-T4. Lo ideal es que la L-T4 se tome antes de comer, a la misma hora todos los días y con una diferencia de al menos 4 horas con respecto a otros medicamentos. Muchos medicamentos e incluso vitaminas y minerales pueden influir en la absorción de la L-T4. La L-T4 no debe tomarse con suplementos de hierro.

Los pacientes no deben cambiar de marca de L-T4 y las recetas no deben escribirse de forma genérica, ya que al hacerlo se pueden cambiar de marca. Aunque las concentraciones declaradas de L-T4 pueden ser las mismas, existen ligeras variaciones entre los fabricantes farmacéuticos en términos de biodisponibilidad. Asimismo, deben seguirse escrupulosamente las recomendaciones de conservación de los medicamentos. La medicación debe almacenarse lejos de la humedad, la luz y el aumento de las temperaturas. Al pedir la medicación es mejor evitar el verano para su envío.

Los niveles de HTS o de T4 libre pueden ser engañosos desde el punto de vista del diagnóstico durante los períodos de transición de la función tiroidea inestable. A menudo, estos períodos de transición se producen en la fase inicial del tratamiento del hiper o hipotiroidismo o del cambio de la dosis de L-T4. La secreción hipofisaria de TSH tarda entre 6 y 12 semanas en reequilibrarse al nuevo estado de la hormona tiroidea. Pueden producirse periodos similares de inestabilidad del estado tiroideo tras un episodio de tiroiditis.

Los niveles de TSH o T4 libre pueden inducir a error diagnóstico en casos de anomalías en la función hipotalámica o hipofisaria en los que no se observa la retroalimentación negativa habitual y la TSH puede permanecer dentro de los rangos normales.

La T4 libre y la TSH tienen una especificidad reducida en pacientes hospitalizados con enfermedades no tiroideas. La mayoría de los pacientes hospitalizados tienen niveles bajos de T3 total y T3 libre en suero. Estas anomalías se observan tanto en las enfermedades agudas como en las crónicas no tiroideas y se cree que son el mal funcionamiento de la inhibición central de la hormona liberadora hipotalámica. Las directrices de la Academia Nacional de Bioquímica Clínica para las pruebas de los pacientes hospitalizados con enfermedades no tiroideas incluyen:

• Las enfermedades no tiroideas agudas o crónicas tienen efectos complejos en las pruebas de la función tiroidea. Siempre que sea posible, las pruebas diagnósticas deben aplazarse hasta que la enfermedad se haya resuelto, excepto en los casos en los que se sugiera la presencia de una disfunción tiroidea.

• Los médicos deben ser conscientes de que algunas pruebas tiroideas son intrínsecamente no interpretables en pacientes gravemente enfermos o que reciben múltiples medicamentos.

• La TSH en ausencia de terapia con dopamina o glucocorticoides es la prueba más fiable.

• La prueba de TSH en el paciente hospitalizado debe tener una sensibilidad funcional de menos de 0,02 mIU/L. De lo contrario, los pacientes enfermos e hipertiroideos con una TSH profundamente baja no pueden diferenciarse de los pacientes con una leve supresión transitoria de la TSH causada por una enfermedad no tiroidea.

• Una T4 libre anormal en presencia de una enfermedad somática grave no es fiable. En los pacientes hospitalizados, la prueba de T4 libre anormal debe reflejar la T4 total. Si tanto la T4 libre como la T4 total son anormales en la misma dirección, puede existir una enfermedad tiroidea. Las anomalías discordantes de la T4 libre y la T4 total son más probablemente el resultado de una enfermedad, una medicación o un artefacto de la prueba.

• Las anomalías de la T4 total deben considerarse junto con la gravedad de la enfermedad del paciente. Una T4 baja en pacientes que no están en cuidados intensivos es sospechosa de hipotiroidismo, ya que los niveles bajos de T4 total en enfermedades no tiroideas en pacientes hospitalizados se observan con mayor frecuencia en la sepsis. Si una T4 total baja no se asocia con una TSH elevada y el paciente no está profundamente enfermo, debe considerarse un hipotiroidismo secundario a una deficiencia hipofisaria o hipotalámica.

• La T3 inversa formada por la pérdida de un grupo de yodo de la T4 en la que se invierte la posición de los átomos de yodo en el anillo aromático rara vez es útil en el ámbito hospitalario, porque los valores paradójicamente normales o bajos pueden ser el resultado de una función renal deteriorada y de concentraciones bajas de proteínas de unión.

En el embarazo deben utilizarse rangos de referencia específicos del trimestre.

Durante el embarazo, los estrógenos aumentan la TBG hasta 2-3 veces los niveles previos al embarazo. Esto desplaza la unión de tal manera que la T3 total y la T4 total son aproximadamente 1,5 veces los niveles no pregestacionales a las 16 semanas de gestación.

La TSH también se altera durante el embarazo. La TSH disminuye en el primer trimestre debido a la actividad estimulante de la tiroides de la HCG. La disminución de la TSH se asocia a un modesto aumento de la T4 libre por el aumento de la TBG. En aproximadamente el 2% de los embarazos el aumento de la T4 libre conduce a una condición conocida como tirotoxicosis transitoria gestacional. Esta condición puede estar asociada a la hiperémesis.

En el segundo y tercer trimestre, los niveles de hormona libre disminuyen un 20-40% por debajo de los rangos de referencia.

Las pacientes embarazadas que reciben reemplazo de L-T4 pueden requerir un aumento de la dosis para mantener una TSH y una T4 libre normales.

La TSH tiene una vida media muy corta de 60 minutos y está sujeta a una variación circadiana y diurna que alcanza un pico por la noche y un nadir entre las 10 AM y las 4 PM. La T4 tiene una vida media mucho más larga, de 7 días.

Hay que tener en cuenta que hay una disminución continua de la relación TSH/T4 libre desde la mitad de la gestación hasta la finalización de la pubertad. En la edad adulta, la TSH aumenta en los ancianos. Para estos analitos deben utilizarse rangos de referencia relacionados con la edad, o al menos rangos de referencia ajustados a la relación.

Para que un cambio en el valor del analito tenga importancia clínica, la diferencia debe tener en cuenta las variabilidades analíticas y biológicas. La magnitud de la diferencia en los valores de las pruebas tiroideas que reflejan la importancia clínica cuando se controla la respuesta de un paciente a la terapia son:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• T4 libre 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• T3 libre 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L