La vitamina D ha sido reconocida durante mucho tiempo por su papel en el mantenimiento de una buena salud del esqueleto tanto en adultos como en niños, incluyendo la rápida acumulación mineral ósea en los bebés, y la prevención del raquitismo en los niños y la osteomalacia en los adultos . Los estudios sugieren que la vitamina D, una hormona esencial ingerida a través de la dieta (alimentos y suplementos) o sintetizada en la piel cuando se expone a la radiación UV-B, regula el calcio, el fósforo y el metabolismo óseo, promueve la fuerza del músculo esquelético, inhibe la proliferación celular, promueve la diferenciación celular, reduce la inflamación, modula el sistema renina-angiotensina e influye en el metabolismo de la glucosa . La vitamina D obtenida de las fuentes mencionadas es la biológicamente inactiva y, tras sufrir las primeras reacciones de hidroxilación enzimática en el hígado, forma la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), un producto intermedio que se almacena y circula. A continuación, sólo una pequeña fracción de la 25(OH)D se convierte en la hormona fisiológicamente activa, el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), tras una segunda reacción en el riñón. Aunque las personas que viven en latitudes bajas (por ejemplo, gran parte de Asia y África) están expuestas a abundante luz solar y, por lo tanto, deberían tener, en teoría, un bajo riesgo de deficiencia de vitamina D y de las morbilidades relacionadas con ella, las pruebas, sin embargo, sugieren lo contrario; estudios anteriores han informado de una alta prevalencia de la deficiencia de vitamina D en estas regiones, a la que probablemente contribuyan otros factores, como la complexión de la piel, la limitada exposición al aire libre, la dieta vegetariana y los programas de enriquecimiento de alimentos con vitamina D mal aplicados (o la falta de ellos) . Se calcula que en todo el mundo hay hasta mil millones de niños y adultos con carencia de vitamina D (plasma de 25(OH)D <20 ng-mL-1, siendo el rango preferido de concentración de 25(OH)D de 40-60 ng-mL-1) . Muchos países desarrollados, incluidos Canadá y Estados Unidos, han enriquecido la leche con vitamina D para mantener el nivel de ingesta diaria recomendado de vitamina D . Aun así, existe una creciente preocupación en Europa por el hecho de que la alta prevalencia de la baja ingesta de vitamina D esté causando una deficiencia de la misma.

Más recientemente, un gran número de estudios epidemiológicos han informado de que la vitamina D puede tener efectos extraesqueléticos, de manera que la insuficiencia de vitamina D puede estar asociada a un mayor riesgo de infecciones y enfermedades respiratorias, cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos autoinmunes, diabetes, demencia, depresión y resultados adversos del embarazo . Es comprensible que estos hallazgos hayan suscitado un interés considerable en las últimas décadas en la comunidad médica y, de hecho, en el público, ya que un número cada vez mayor de personas (posiblemente alentadas por los medios de comunicación o la publicidad) compran suplementos sin receta sin saber si son deficientes o no. Se cree que la vitamina D tiene importantes propiedades antiproliferativas y de prodiferenciación. Un ensayo controlado aleatorio (ECA) en el que se utilizó una dosis elevada (1.000 UI al día) de vitamina D mostró un gran efecto beneficioso (reducción del 60%) en el cáncer incidente . Sin embargo, las directrices vigentes han sugerido que la dosis diaria en los individuos de edad avanzada no debería superar las 3.000 UI y los niveles séricos de 25(OH)D no deberían superar los 40-45 ng-mL-1 (100-112 nmol-L-1) . También existe una verdadera preocupación por el hecho de que el aumento del nivel de vitamina D mediante el incremento de la exposición a la luz solar o el bronceado con rayos UV-B es más probable que aumente el fotoenvejecimiento de la piel y la carcinogénesis. Los estudios observacionales también han mostrado una relación entre un nivel suficiente de vitamina D y un menor riesgo de cáncer, incluido el de pulmón. A pesar de que se ha tenido el debido cuidado para mejorar el diseño y el análisis de los estudios observacionales (controlando todos los posibles factores de confusión conocidos), no se puede descartar por completo la causalidad inversa y los factores de confusión no medidos, lo que da lugar a sesgos y resultados falsos. Por lo tanto, la aleatorización mendeliana, con capacidad para inferir la causalidad, se ha convertido en el método de elección para analizar los datos observacionales.

En este número de la revista European Respiratory Journal, Sun et al. informan de los resultados prospectivos sobre la vitamina D y el cáncer de pulmón utilizando un enfoque de aleatorización mendeliana. El estudio realizó un seguimiento de 54 580 individuos (≥20 años de edad al inicio) de la segunda encuesta del Estudio de Salud Nord-Trondelag (HUNT2) durante una media de 18 años, durante los cuales se documentaron 676 casos de cáncer de pulmón incidentes. Aproximadamente el 10% de los participantes (n=5546) fueron seleccionados al azar para la medición de 25(OH)D en suero. Se utilizaron tres polimorfismos de un solo nucleótido (rs2282679 (GC), rs12785878 (NADSYN1/DHCR7), rs10741657 (CYP2R1)), localizados en o cerca de los genes para la síntesis y el metabolismo de la vitamina D e identificados a partir de dos estudios previos de asociación de todo el genoma para crear puntuaciones alélicas. En contraste con dos meta-análisis recientes de estudios de aleatorización no mendeliana, Sun et al. no informaron de ninguna asociación significativa entre los alelos que aumentan la vitamina D de rs2282679, rs12785878, rs10741657 y el riesgo global de incidencia de cáncer de pulmón o cualquiera de los tres tipos histológicos, refutando la asociación causal sugerida previamente. En uno de los meta-análisis se informó de una reducción del 28% en el riesgo global de cáncer de pulmón y de una mayor reducción del riesgo para niveles más altos de 25(OH)D, pero no hubo un papel significativo en la supervivencia. En un análisis más detallado, sólo dos de los ocho estudios que se incluyeron para calcular el tamaño del efecto combinado para el cáncer de pulmón en general habían informado de una reducción significativa del riesgo. En el otro metanálisis que incluyó ECA de suplementos de vitamina D (con al menos 1 año de seguimiento y participantes de edad ≥60 años) no hubo pruebas que sugirieran que los suplementos de vitamina D redujeran la incidencia de cáncer o la mortalidad por cáncer. Es interesante señalar que en la misma población de estudio (HUNT), pero utilizando un enfoque de análisis de casos y cohortes, los niveles más bajos de 25(OH)D se asociaron con un menor riesgo de adenocarcinoma en individuos con sobrepeso/obesidad , lo que pone de manifiesto la importancia del sesgo debido a diversos factores de confusión. El punto fuerte de este trabajo es el uso de un enfoque de aleatorización mendeliana, pero también tiene varias limitaciones que han sido destacadas por los autores.

Hay una serie de ensayos que se están llevando a cabo actualmente sobre los efectos de la administración de suplementos de vitamina D, la mayoría de los cuales se han realizado en América del Norte y Europa, pero ninguno en los países de bajos ingresos, en particular el sur de Asia, donde se informa de que hay más hombres y mujeres con deficiencia de vitamina D . Esto exige una investigación que compare los resultados de salud entre las poblaciones con y sin deficiencia de vitamina D en Asia. Tampoco tenemos suficientes datos sobre el efecto combinado del tabaquismo y otros factores de riesgo establecidos, como la exposición al humo de la quema de combustibles sólidos, que es una práctica común en las zonas principalmente rurales donde se informa de una alta deficiencia en el nivel de vitamina D . La función pulmonar y los niveles de vitamina D son más bajos en las poblaciones fumadoras y se postula que un nivel bajo de vitamina D se asocia con un deterioro de la función pulmonar, pero no está claro si existe algún efecto conjunto del nivel bajo de vitamina y el tabaquismo sobre la función pulmonar. Un estudio de casos y controles emparejados no encontró una asociación significativa entre el nivel de vitamina D y el deterioro de la función pulmonar. El deterioro de la función pulmonar es un factor predictivo de la mortalidad por todas las causas y por causas específicas, incluido el cáncer de pulmón. Sin embargo, no se sabe si el aumento del nivel plasmático de 25(OH)D podría mejorar (o al menos ralentizar el deterioro de) la función pulmonar y las comorbilidades de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Un análisis secundario de los datos recogidos en un ECA sugirió que no existía ninguna relación entre el nivel basal de 25(OH)D y el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación aguda de la EPOC o la hospitalización debida a la EPOC, y esto ha sido respaldado por los resultados de un reciente metanálisis.

El estudio actual se llevó a cabo en participantes de ascendencia europea en un entorno de gran latitud. Sería interesante ver si los resultados pueden reproducirse en una muestra más grande y de diferente etnia, en particular en individuos que siguen dietas diferentes y están expuestos a altos niveles de contaminantes ambientales en interiores y exteriores. También es esencial identificar un límite seguro para la ingesta de vitamina D y demostrar si una dosis más alta de vitamina D mejora la salud en general a través de estudios prospectivos, en particular en zonas con deficiencia de vitamina D.