Abstract

Antecedentes y objetivo. El engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y el deterioro de la contractilidad se reportan actualmente en pacientes cirróticos y a menudo se relacionan con la hipertensión portal y la insuficiencia hepática. El objetivo de este trabajo fue evaluar, por método ultrasonográfico, el grosor de la pared de la vesícula biliar y el vaciado de la misma tras una comida estándar en sujetos normales y en pacientes con cirrosis hepática compensada sin cálculos biliares. Métodos. Se estudiaron veintitrés pacientes con cirrosis hepática de clase A de Child-Pugh y veinte controles sanos. Se calcularon el grosor de la pared de la vesícula biliar (GWT), el volumen de ayuno de la vesícula biliar (FV), el volumen residual (RV) y el porcentaje máximo de vaciado (%E). También se realizaron mediciones de la velocidad portal media, el flujo de la vena porta y la albúmina sérica. El análisis estadístico se evaluó mediante la prueba “t” de Student para datos no apareados. Resultados. El GWT fue de cm en los pacientes cirróticos y de cm en los controles (). El FV y el RV fueron, respectivamente, y en los pacientes cirróticos, y en los voluntarios sanos (). El %E fue menor en los cirróticos () en comparación con los controles (; ). Conclusiones. En los pacientes con cirrosis hepática compensada sin cálculos biliares, el grosor de la pared de la vesícula biliar está aumentado, mientras que su contractilidad está reducida. Estas alteraciones estructurales y funcionales tempranas podrían desempeñar un papel en la formación de cálculos biliares en fases más avanzadas de la enfermedad.

1. Introducción

El engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y la alteración de su contractilidad están actualmente descritos en pacientes cirróticos, pero la mayoría de los estudios publicados se realizaron en pacientes con hipertensión portal e insuficiencia hepática .

El engrosamiento difuso de la pared de la vesícula biliar es una alteración inespecífica causada por varios trastornos, entre los que se incluyen tanto enfermedades intrínsecas (colecistitis aguda y carcinoma de la vesícula biliar) como enfermedades extracelulares, como la hepatitis aguda, la cirrosis hepática, la hipoalbuminemia, la insuficiencia cardíaca congestiva, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la pancreatitis, el mieloma y la pielonefritis aguda.

El vaciado de la vesícula biliar en respuesta a una comida es un fenómeno fisiológico, coordinado principalmente por la velocidad de vaciado gástrico de los alimentos en el duodeno y por la posterior liberación de colecistoquinina (CCK), que desencadena, la contracción de la vesícula biliar. En sujetos normales, el vaciado de la vesícula biliar se ve afectado por varios factores: edad, superficie corporal, grosor de la pared, volumen en ayunas, factores hormonales y composición de las comidas. Se ha sugerido que el deterioro de la contractilidad de la vesícula biliar aumenta la incidencia de cálculos biliares en pacientes cirróticos, aunque se han comunicado resultados incongruentes.

La ecografía en tiempo real (US) es el método utilizado para la visualización directa de la vesícula biliar en condiciones fisiológicas y patológicas, ya que permite realizar mediciones repetidas a intervalos cortos y proporciona información para el estudio del grosor, el contenido y la contracción de la pared de la vesícula biliar. La evaluación ecográfica de las dimensiones del bazo y del diámetro de la vena porta es un método útil y no invasivo capaz de conducir al diagnóstico de la hipertensión portal. Además, la flujometría eco-doppler es capaz de evaluar cuantitativamente el flujo portal y la velocidad media de la sangre. En la literatura se informa de una correlación significativa entre la reducción de la velocidad del flujo portal y la gravedad de la enfermedad, evaluada por la puntuación de Child-Pugh .

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar, mediante el método ultrasonográfico, el grosor de la pared de la vesícula biliar y su vaciado tras una comida estándar en sujetos normales y en pacientes con cirrosis hepática de clase A de Child-Pugh sin cálculos biliares y verificar si la cirrosis hepática compensada, sin signos de hipertensión portal, podía determinar alteraciones y/o disfunciones de la pared de la vesícula biliar.

2. Pacientes y métodos

En el estudio participaron 23 pacientes consecutivos (13 varones y 10 mujeres; edad media de 54,5 años, rango de 42 a 67; IMC medio de 23,8 kg/m2, rango de 18,2 a 26) afectados de cirrosis hepática clase A de Child-Pugh sin cálculos biliares. El diagnóstico de cirrosis hepática se realizó a partir de las características clínicas y bioquímicas y se confirmó mediante un examen histológico. Se realizó una ecografía abdominal y una endoscopia gastrointestinal para excluir la presencia de esplenomegalia, ascitis subclínica, varices gastroesofágicas y gastropatía hipertensiva portal.

La etiología de la cirrosis fue viral en 16 pacientes (69,5%), alcohólica en 4 pacientes (17,4%), mixta alcohólica/VHB en 2 pacientes (8,7%) y autoinmune en 1 paciente (4,3%).

La clase Child-Pugh se asignó sobre la base de las características bioquímicas y clínicas.

El grupo de control incluyó 20 sujetos sanos (10 hombres y 10 mujeres; edad media de 53,6 años, rango 43-66; IMC medio de 22,8 kg/m2, rango 18-24,8).

Todos los sujetos incluidos en el estudio no eran fumadores y no tomaban ninguna medicación que afectara a la motilidad gastrointestinal; ninguno de ellos se había sometido a ninguna cirugía gástrica o ileal, y ninguno era diabético.

La Junta de Revisión Institucional del Hospital local revisó este protocolo y el estudio se ajustó a las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1975. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada sujeto.

Un solo operador realizó todos los exámenes ecográficos tanto en los pacientes cirróticos como en los controles. Las ecografías bidimensionales y doppler en tiempo real se realizaron con un transductor de 3,5 MHz (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). La vesícula biliar se examinó mediante las imágenes obtenidas en decúbito supino y lateral izquierdo para evaluar el grosor de la pared, el eje mayor, la anchura y la profundidad; la vena porta se estudió en decúbito supino y en respiración suspendida.

En la mañana de la prueba, después de un ayuno nocturno, se tomaron mediciones basales del grosor de la pared de la vesícula biliar (GWT), el diámetro de la vena porta (PD), el área de la sección transversal de la porta (CSA), la velocidad media de la porta (PV), el flujo de la vena porta (PVF) y el volumen de la vesícula biliar en ayunas (FV) en todos los sujetos.

El GWT se midió en una exploración longitudinal con un haz de ultrasonidos orientado ortogonalmente a nivel de la pared anterior de la vesícula biliar. La DP se evaluó durante la respiración suspendida normal, midiendo la distancia entre la pared anterior y la posterior, en el punto en que la vena cruza la arteria hepática. Se aceptó como diámetro portal la media de las tres mediciones obtenidas en la exploración longitudinal y transversal. El área de la sección transversal se calculó mediante la fórmula , asumiendo que la sección de la vena es circular.

Para evaluar el VP, primero se visualizó la vena porta a lo largo de su eje longitudinal y luego se colocó un volumen de muestra, de la mitad del tamaño del diámetro del vaso, en el centro del lumen del vaso, en el punto de cruce con la arteria hepática. El ángulo Doppler se fijó por debajo de 60 grados y la velocidad media del flujo fue calculada automáticamente por el equipo a partir del análisis espectral. La frecuencia de repetición de los pulsos y el filtro de pared se fijaron en 4 KHz y 100 Hz, respectivamente. Los valores se obtuvieron calculando la media de tres mediciones de la velocidad media portal. La variabilidad intraobservador en la medición bidimensional y doppler se evaluó examinando a 15 pacientes y 8 sujetos de control tres veces cada uno por el mismo operador (A.B.). La variabilidad global fue inferior al 8%. El volumen de la vesícula biliar se calculó mediante la fórmula del elipsoide , donde la longitud, la anchura y la profundidad . La longitud y la profundidad máximas se tomaron tras la visualización de la vesícula en el plano longitudinal; la anchura máxima se tomó en el plano transversal. El VF se calculó como la media de dos mediciones tomadas con un intervalo de 5 minutos.

También se extrajo sangre para evaluar los niveles de albúmina tanto en los pacientes como en los controles.

A continuación, se invitó a cada sujeto a comer, en unos 15 minutos, una comida sólida estándar de 650 Kcal que consistía en pasta (40 g), hamburguesa de ternera (100 g), pan (50 g), ensalada (200 g), una manzana (200 g). El desglose nutricional de la comida fue de un 19% de proteínas (30,8 g), un 30% de lípidos (21,6 g), un 51% de hidratos de carbono (82,9 g) y 3,2 g de fibras vegetales.

Teniendo en cuenta la fase de retardo del vaciado gástrico sólido, se midió inicialmente el volumen de la vesícula biliar sesenta minutos después del comienzo de la comida (tiempo 0). Se obtuvieron otras mediciones a los 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135 minutos y luego se continuó a intervalos de 15 minutos hasta el final de la contracción de la vesícula biliar, para asegurarse de que se alcanzaba el volumen residual real y se iniciaba el rellenado. Se calculó el volumen residual (RV, el volumen más pequeño después de la comida de prueba) y el porcentaje de vaciado ().

3. Análisis estadístico

El GWT se expresó en cm y los volúmenes de la vesícula biliar (FV y RV) se expresaron en cm3. La DP se expresó en mm, la FV como cm/seg y la FV como mL/min. Los resultados se expresan en . Las diferencias entre los grupos se analizaron mediante la prueba de Student de dos colas para datos no emparejados con significación estadística fijada en el nivel.

4. Resultados

Las características clínicas y demográficas de los pacientes cirróticos y de los controles sanos se indican en la tabla 1. Las mediciones de ultrasonido Doppler y bidimensional se reportan en la Tabla 2 y la Tabla 3.

.0001 .0001 Parámetro US Cirróticos () Controladores () GWT (cm) FV (cm3) .0001 RV (cm3) .0001 %E

GWT: espesor de la pared de la vesícula biliar; FV: volumen en ayunas; RV: volumen residual; %E: porcentaje máximo de vaciado.

Tabla 3

Parámetros ecográficos de la vesícula biliar en pacientes cirróticos y controles sanos.

El GWT fue significativamente mayor en los pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh ( cm) en comparación con los sujetos control ( cm; ). Los niveles de albúmina fueron de g/dL en el grupo de cirróticos y de g/dL en los controles (). En los pacientes cirróticos la media de la DP fue de mm, la media de la FV fue de cm/seg y la media de la FV fue de mL/min. En los sujetos de control, la PD media fue de mm, la PV media fue de cm/seg y la PVF media fue de mL/min. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos cuando se comparó la DP media (), la VP media () y la FV media ().

El VF medio fue mayor en los pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh ( cm3) que en los controles ( cm3) y la diferencia fue estadísticamente significativa ().

El VR medio se alcanzó a los 135 minutos en los cirróticos Child-Pugh A y a los 110 minutos en los controles sanos. El VR fue significativamente mayor ( cm3) en los pacientes cirróticos que en los controles (; ), mientras que el %E máximo fue menor en los cirróticos () en comparación con los controles (; ). Las curvas de vaciado de la vesícula biliar se presentan tanto en los pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh como en los controles sanos (Figura 1).

Figura 1

Curvas de vaciado de la vesícula biliar tras la comida de prueba en pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh y en controles sanos (). El asterisco indica una diferencia estadísticamente significativa en los cirróticos () frente a los controles.

No se observaron diferencias significativas en los volúmenes y el vaciado de la vesícula biliar entre los cirróticos con abuso crónico de alcohol.

5. Discusión

En la cirrosis hepática, el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar se observa con frecuencia y a menudo se reporta en asociación con la hipertensión portal . En un modelo de cirrosis en hámster, la hipertensión portal se asoció con edema submucoso y áreas de vasos dilatados en la pared de la vesícula biliar. Estos cambios histológicos estaban relacionados con el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y con el deterioro de la contractilidad de la pared. En un trabajo anterior, demostramos un engrosamiento significativo de la pared de la vesícula biliar en pacientes cirróticos con ascitis . En el presente estudio, observamos un engrosamiento de la pared en casi todos los pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh. Estos pacientes carecían de signos clínicos de hipertensión portal: no tenían esplenomegalia, várices gastroesofágicas ni gastropatía hipertensiva.

Es bien sabido que la hipertensión portal tiene un papel crucial en la transición de la fase preclínica a la clínica de la cirrosis hepática. Contribuye a la aparición de ascitis y encefalopatía y provoca directamente el desarrollo de la circulación colateral y la hemorragia varicosa. Hasta la fecha, la presión portal sólo puede medirse por métodos invasivos y el cálculo del gradiente de presión de la vena hepática (GPVH), con la cateterización de una vena hepática por vía femoral o yugular, es el más utilizado.

La evaluación cuantitativa del flujo sanguíneo portal, por el método de la ecografía doppler, se ve afectada por diferentes condiciones fisiológicas y hemodinámicas. El flujo sanguíneo portal suele ser normal en los sujetos cirróticos debido al aumento del calibre portal. Por otro lado, la velocidad portal media suele estar reducida. Este parámetro se ha relacionado con la progresión de la hipertensión portal , aunque en realidad carecemos de un valor umbral absoluto que discrimine entre sujetos normales y pacientes cirróticos.

En nuestro estudio, no se encontraron diferencias estadísticas en el diámetro portal y los parámetros doppler entre los pacientes cirróticos y los sujetos normales. Los mismos resultados se observaron cuando comparamos diferentes grupos de pacientes cirróticos, según la etiología de la enfermedad hepática. Por lo tanto, suponemos que, al menos en los pacientes de clase A de Child-Pugh, la hipertensión portal no es la causa fundamental del engrosamiento de la pared de la vesícula biliar.

Varios estudios informaron de que la hipoalbuminemia es un factor determinante del engrosamiento de la pared de la vesícula biliar, mientras que otros estudios no demostraron tal correlación . Nuestros pacientes mostraron niveles reducidos de albúmina en comparación con los sujetos normales. La hipoalbuminemia, que provoca edema y cambios estructurales en la pared de la vesícula biliar, podría inducir el engrosamiento de la pared y afectar también a la contractilidad de la vesícula. Por lo tanto, los mecanismos responsables del engrosamiento de la pared parecen ser precoces y activos en las primeras fases de la cirrosis hepática y preceden a la aparición de la hipertensión portal.

Algunos estudios han demostrado que en sujetos sin litiasis, el volumen de la vesícula biliar está aumentado en la población mayor de 50 años , como se ha descrito previamente para el conducto biliar común y el sistema ductal pancreático. El aumento del volumen de la vesícula biliar, que provoca un defecto de motilidad y estasis biliar, podría desempeñar un papel importante en la formación de cálculos. Nuestro estudio demostró que tanto el volumen de la vesícula biliar en ayunas como el volumen residual estaban significativamente aumentados en los pacientes cirróticos de clase A de Child-Pugh sin cálculos biliares. Probablemente estos cambios se producen antes de la aparición de los signos clínicos y ecográficos de la hipertensión portal. Mientras que la existencia de mayores volúmenes de la vesícula biliar en ayunas en la cirrosis hepática es comúnmente aceptada, se han reportado pocos resultados con respecto al vaciado de la vesícula biliar en la literatura. Nuestros datos muestran que en los pacientes con cirrosis hepática de clase Child-Pugh el porcentaje máximo de vaciado de la vesícula biliar se redujo, lo que sugiere una reducción general de la contractilidad de la vesícula biliar.

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios incluyeron pacientes con signos y síntomas de hipertensión portal; en algunos estudios se encontró que la hipocontractilidad de la vesícula biliar estaba relacionada con la gravedad de la cirrosis hepática . No obstante, aún no se ha establecido la causa del deterioro del vaciado de la vesícula biliar. En condiciones fisiológicas, la actividad contráctil de la vesícula biliar está regulada principalmente por la CCK, cuyos niveles suelen aumentar en la cirrosis. Por otra parte, los pacientes con cirrosis presentan concentraciones elevadas de sales biliares en suero que inhiben directamente la contracción de la vesícula biliar inducida por la CCK, lo que contribuye al deterioro del vaciado de la vesícula biliar . La hipocontractilidad de la vesícula biliar podría ser inducida por el aumento de los niveles de óxido nítrico endógeno, que tiene una influencia tónica relajante sobre el músculo liso de la vesícula biliar y podría causar un deterioro significativo de la motilidad en pacientes con hipertensión portal .

La neuropatía autonómica, un trastorno común en los pacientes con enfermedad hepática crónica independientemente de la etiología, es otro factor que se sugiere como responsable del deterioro de la motilidad de la vesícula biliar .

Los pacientes cirróticos tienen una mayor incidencia de cálculos biliares en comparación con la población general . Acalovschi et al. demostraron un deterioro progresivo de la motilidad de la vesícula biliar en el curso de la cirrosis hepática, lo que sugiere que la hipocontractilidad podría promover la formación de cálculos biliares en la fase avanzada de la enfermedad.

Nuestros datos sugieren que el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar y el deterioro de la contractilidad se producen al principio del curso de la cirrosis hepática y preceden a las manifestaciones hemodinámicas y clínicas de la hipertensión portal. Estos cambios parecen estar parcialmente relacionados con la presencia de hipoalbuminemia y, en nuestra opinión, podrían predisponer a la formación de cálculos biliares en fases posteriores de la enfermedad. No obstante, se necesitan más estudios para aclarar los mecanismos de las alteraciones funcionales de la vesícula biliar y la patogénesis del engrosamiento de la pared de la vesícula biliar en pacientes cirróticos y para investigar el papel de los ácidos biliares o de los fármacos activos en la motilidad de la vesícula biliar en la prevención de la formación de cálculos biliares.